李金鵬， 石叢叢， 宋金龍， 陳 華， 李 蕾

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤之一［1］。索拉非尼具有抗腫瘤新生血管形成及調(diào)節(jié)免疫等作用，然而治療進(jìn)展期HCC的療效仍然有限，為進(jìn)一步探討索拉非尼治療的最佳適應(yīng)證，提高其治療指數(shù)，因此選擇合適的患者和監(jiān)測(cè)治療后效果非常重要。

18F-FDG PET/CT是通過腫瘤對(duì)FDG攝取的程度進(jìn)行功能成像，F(xiàn)DG在HCC腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃聚程度反映HCC的代謝和增殖情況，在惡性腫瘤診斷、分期及療效評(píng)價(jià)有獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值［1］。本研究前瞻性研究了 40例應(yīng)用索拉非尼治療的前行18FFDG PET檢查的進(jìn)展期HCC患者，并根據(jù)新修訂的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （the modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）［2］評(píng)價(jià)其療效，分析其預(yù)后影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般臨床資料

2005年8月至2011年7月我院收治并完成隨訪的62例HCC患者?；颊呔?jīng)臨床、影像學(xué)及甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)確診，12例經(jīng)穿刺活檢病理證實(shí)診斷，無外科治療指征或本人拒絕手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于12周，Child-Pugh分級(jí) A/B級(jí)，ECOG PS評(píng)分0~2，總膽紅素（TBIL）≤51.3μmol，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （AST）＞正常上限值5倍，凝血酶原活動(dòng)度≥40%，血肌酐（Cr）≤正常1.5倍。根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)能夠被測(cè)量的靶病灶。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括近期 （4周內(nèi)）消化道出血、合并妊娠和Child-Pugh分級(jí) C級(jí)。其中40例患者索拉非尼治療前后行18F-FDG PET/CT檢查，其中男29例，女11例；中位年齡48（28～72）歲；ECOG評(píng)分，0分16例，1分20例，2分4例；30例為中分化肝癌，10例為低分化肝癌；中位腫瘤直徑6.5（1.8～18.3）cm；腫瘤數(shù)目1個(gè)者8例，2個(gè)者18例，3個(gè)者9例，4個(gè)者5例；門脈主干受侵犯26例，2、3級(jí)分支受侵犯14例；伴肺轉(zhuǎn)移30例，腎上腺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移2例；Child-Pugh A級(jí)28例，B級(jí)12例；中位血小板計(jì)數(shù)115（35～367）×109/L；AFP≥400 ng/ml 30例，AFP＜400 ng/ml 10例；服用索拉非尼前接受手術(shù)治療6例，射頻消融治療10例，介入治療20例，放療2例，化療2例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 口服索拉非尼400mg，2次/d。服藥期間根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整用藥劑量。如發(fā)生2級(jí)以下不良反應(yīng)的患者對(duì)癥治療，2級(jí)以上不良反應(yīng)者需減低1個(gè)劑量級(jí)，3級(jí)或以上不良反應(yīng)時(shí)，則考慮停藥至毒性緩解。停藥指征為患者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)或是患者主動(dòng)要求停止治療。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 首次服用索拉非尼前4周之內(nèi)行18F-FDG PET掃描，其最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）作為基線水平。治療后每4周增強(qiáng)CT或MRI檢查1次，根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以CR＋PR＋SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。不良反應(yīng)分級(jí)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3.0版（NCICTC3.0）共分1～4級(jí)［3］。

1.2.318F-FDG PET/CT顯像 采用美國(guó)GE公司Discover LS型PET/CT儀。顯像劑：18F-FDG由GE公司的Mini Tracer回旋加速器生產(chǎn)并通過自動(dòng)合成模塊自動(dòng)合成，放化純度均>95%。

患者檢查前血糖 <6 mmol/L，禁食、安靜6 h，肘中靜脈注射7.4 MBq/kg FDG，平臥休息50 min后全身行PET/CT掃描。PET數(shù)據(jù)經(jīng)CT衰減校正后行OSEM重建，在XELERIS工作站采用二維采集OSEM法進(jìn)行橫斷面、冠狀面和矢狀面圖像重建，經(jīng)多層面、多幅成像與CT圖像融合。CT掃描參數(shù)：電壓140 kV，電流80mA，螺距0.75。PET掃描4min/床位。

1.2.4 圖像分析 由2名有經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師職稱以上醫(yī)師共同閱片，對(duì)PET/CT原始及融合圖像，進(jìn)行綜合分析。PET圖像分析采用視覺和半定量分析相結(jié)合：① 視覺觀察肝臟的大小、形態(tài)、放射性分布、有無放射性濃聚灶或稀疏區(qū)（高于或低于周圍肝組織攝?。?。②半定量分析采用SUVmax在濃聚灶部位設(shè)感興趣區(qū)（ROI），計(jì)算機(jī)程序自動(dòng)計(jì)算出該部位的SUVmax。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算中位PFS和OS，用Log-rank法進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析多個(gè)因素對(duì)患者預(yù)后的影響。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。疾病控制率（DCR）定義為，CT評(píng)估最佳應(yīng)答為CR、PR和SD的患者人數(shù)所占總?cè)藬?shù)的比率；總生存期（OS）定義開始服用索拉非尼至任何原因引起死亡時(shí)間間隔；無進(jìn)展生存期（PFS）定義開始服用索拉非尼治療至影像學(xué)上表現(xiàn)進(jìn)展或任何原因引起死亡時(shí)間間隔。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

40例中晚期HCC患者接受索拉非尼治療，其中7例（17.5%）患者因不良反應(yīng)劑量減半或中斷治療1～2周后均恢復(fù)至標(biāo)準(zhǔn)劑量。所有入組患者治療前行18F-FDG PET/CT檢查，其SUVmax的最佳臨界值為5.5，SUVmax＜5.5組患者14例，SUVmax＞5.5組患者26例。兩組患者在性別、年齡、ECOG評(píng)分、腫瘤分化、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、門脈侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、HBV感染、Child-Pugh分級(jí)、血小板計(jì)數(shù)、AFP及局部治療方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 PET/CT顯像結(jié)果

40例患者中，36例患者肝內(nèi)病灶放射性攝取異常增高，SUVmax為9.79（95%CI：7.38～12.20）；34例患者肺內(nèi)病灶異常放射性濃聚，SUVmax為7.18（95%CI：0.79～13.50）；14例淋巴結(jié)病灶異常放射性濃聚，SUVmax為9.01（95%CI：6.38～11.64）；2例骨病灶異常放射性濃聚，SUVmax為7.09（95% CI：3.46～14.46），4例腎上腺病灶異常放射性濃聚，SUVmax為4.38。

36例肝內(nèi)病灶異常放射性濃聚患者中，26例肝內(nèi)局灶殘留、復(fù)發(fā)并合并肝外轉(zhuǎn)移，包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移2例，表現(xiàn)均為轉(zhuǎn)移病灶異常放射性濃聚；10例患者肝內(nèi)未見局部殘留或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，但發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，包括骨轉(zhuǎn)移2例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移6例，表現(xiàn)均為轉(zhuǎn)移病灶異常放射性濃聚。肝內(nèi)病灶的SUVmax值顯著高于其他部位病灶SUVmax值（各為10.10和5.61；P＜0.05）。

2.3 近期療效

SUVmax＜5.5組ORR為7.14%，SUVmax＞5.5組ORR為7.69%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.004；P＝0.950）；SUVmax＜5.5組DCR為64.29%，SUVmax＞5.5組DCR為61.54%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.029；P＝0.864），見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.4 PFS和OS

SUVmax＜5.5組中位OS和中位PFS分別為11.0和5.7個(gè)月，SUVmax＞5.5組則分別為4.0和2.3個(gè)月，兩者相比，低SUVmax組比高SUV組有較高OS和PFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＝0.009，P＝0.003），見表3。兩組患者PET-CT圖片見圖1、2；兩組患者的生存曲線見圖3。

多變量分析顯示，高SUVmax、ECOG評(píng)分、高水平AFP和門脈主干癌栓是降低OS的獨(dú)立影響因素，高SUVmax、高AFP值是降低PFS獨(dú)立影響因素（表4）。

2.5 不良反應(yīng)

治療期間最常見的不良反應(yīng)為皮膚損害（30例，75.0%）、腹瀉 （21例，52.5%）、高血壓 （2例，5.0%）、脫發(fā)（5例，12.5%）、骨髓抑制（3例，7.5%）和肝功能損害（8例，20.0%）。全組有7例（17.5%）患者出現(xiàn)3級(jí)手足綜合征，2例（5.0%）患者出現(xiàn)3級(jí)腹瀉，其余患者的不良反應(yīng)均為l~2級(jí)，未出現(xiàn)4級(jí)與索拉非尼治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

表2 SUVmax＜5.5組與SUVmax＞5.5組患者近期療效比較

表3 兩組患者OS和PFS比較

3 討論

多宗臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，索拉非尼可以延長(zhǎng)進(jìn)展期肝癌患者的生存期，部分患者口服藥物后腫瘤仍明顯進(jìn)展，如何預(yù)測(cè)其效能、探討其影響因素是目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。Abou-Alfa等［4］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（pERK）水平高的患者TTP較長(zhǎng)，可以作為預(yù)測(cè)索拉非尼療效的指標(biāo)。Llovet等［5］報(bào)道大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)SHARP研究結(jié)果，證實(shí)索拉非尼能有效地阻止病情惡化，顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存時(shí)間，同時(shí)也指出尋找預(yù)測(cè)其療效的分子生物學(xué)標(biāo)志物的重要性。因此，在新的治療策略的實(shí)施中，若能在早期進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后監(jiān)測(cè)，同時(shí)有針對(duì)性的調(diào)整治療計(jì)劃，可提高HCC患者的生存質(zhì)量和生存率。

18F-FDG PET/CT是通過腫瘤對(duì)FDG攝取的程度進(jìn)行功能成像，其最大優(yōu)勢(shì)在于可以從分子水平檢測(cè)和識(shí)別活體內(nèi)不同狀態(tài)下先于組織器官結(jié)構(gòu)變化而發(fā)生的代謝改變。研究表明腫瘤細(xì)胞FDG攝取與細(xì)胞分化程度和倍增時(shí)間關(guān)聯(lián)密切［6］，故衡量腫瘤FDG攝取高低的SUV值可能成為腫瘤預(yù)后因素之一，目前已有研究證實(shí)FDG PET在腫瘤的診斷、分期及療效評(píng)估和監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮重要作用［7］。盡管SUV值是一個(gè)半定量指標(biāo)，與葡萄糖代謝和腫瘤細(xì)胞密度密切相關(guān)，而腫瘤細(xì)胞的高密度和高代謝意味著較差的預(yù)后。Lee等［8］報(bào)道41例鼻咽癌患者原發(fā)腫瘤SUV值對(duì)預(yù)后影響，并提出SUVmax最佳臨界值為5。本研究對(duì)40例中晚期肝癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，并分析口服索拉非尼前原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶SUVmax值與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)中晚期肝癌原發(fā)腫瘤SUVmax值的最佳臨界值為5.5，且低SUVmax組中位總生存期和無腫瘤進(jìn)展生存期均高于高SUVmax組，因?yàn)镾UVmax值較高者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞具有較高活性狀態(tài)和惡性程度，所以更有可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致生存率降低。

表4 影響索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌OS和PFS的多因素分析

本研究的局限性在于：樣本數(shù)量較小，參考標(biāo)準(zhǔn)有限，限制對(duì)結(jié)果的解釋；沒有前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究；雖然本研究揭示FDG攝取和預(yù)后之間關(guān)系，但SUV不是索拉非尼信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路生物學(xué)分子，其作用也不同于c-KIT、VEGF等生物學(xué)標(biāo)志物［9］。

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