茹婷婷

(吉林建筑工程學(xué)院基礎(chǔ)科學(xué)部，長(zhǎng)春 130118)

吲哚是一種重要的精細(xì)化工原料，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料、食品和飼料添加劑等領(lǐng)域［1］.尤其3-甲基吲哚具有更廣泛的應(yīng)用，其具有強(qiáng)烈的糞臭味，但稀釋后具有優(yōu)美的花香味，常用于茉莉、檸檬、紫丁香、蘭花和荷花等人造花精油的調(diào)合劑［2］.3-甲基吲哚也是重要衍生物和化學(xué)合成中間體，吲哚衍生物，如吲哚乙酸、吲哚-3-丁酸是重要的廣譜性植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，目前主要用于促進(jìn)草本和木本觀賞植物插枝的生根［3］.許多生理活性很強(qiáng)的天然物質(zhì)均為吲哚的衍生物，如中成藥六神丸中的蟾酥就含有5-羥基吲哚衍生物，許多生物堿中也含有吲哚環(huán)系，常用降壓藥物利血平就是吲哚的重要衍生物［4-5］.所以，3-甲基吲哚的簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)合成方法的研究，一直是研究工作者關(guān)注的熱點(diǎn).吲哚傳統(tǒng)的制備方法是采用煤焦油分餾法，由于資源有限，而且分離裝置繁雜、能耗大，因而化學(xué)合成技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生.本文提出了一種操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)量高，耗能低，污染小的合成3-甲基吲哚的方法.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和實(shí)驗(yàn)儀器

鄰硝基乙苯(AR);二甲亞砜(CP);多聚甲醛(AR);液體石蠟;甲醇鈉(AR);Raney Ni VARIAN UNITY-500 MHz核磁共振儀(內(nèi)標(biāo)TMS，溶劑CDCl3);MAGNA—IR 560型紅外光譜儀(KBr壓片法);Agilient 1100 LCMsD型質(zhì)譜儀;GSA-0.25型250毫升高壓反應(yīng)釜;PE-2400自動(dòng)元素分析儀;電天平;旋片式真空泵;三用紫外線分析儀;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;79-l型磁力加熱攪拌器;高效薄層板;柱層析分離柱.

1.2 3-甲基吲哚的合成路線

1.2.1 2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇的合成

圖1 2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇的紅外譜圖

將15.1 g(0.1mol)鄰硝基乙苯，20 mL二甲亞砜，1.5 g(0.05 mol)多聚甲醛，依次放入100 mL三口燒瓶中.在攪拌下，升溫至50℃，期間不斷加入甲醇鈉甲醇飽和溶液以維持pH為9(共加入5 g).反應(yīng)45 min后，停止加熱，向反應(yīng)體系中加入濃鹽酸調(diào)pH至中性.后處理:液相分析(254 nm)結(jié)果表明，2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇峰面積百分比31.85%，其他為原料鄰硝基乙苯(幾乎無(wú)副反應(yīng)產(chǎn)物).減壓蒸餾所得的反應(yīng)液得到棕紅色2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇純品.鄰硝基乙苯共計(jì)回收10.1 g，鄰硝基苯乙醇共計(jì)得到5.7 g(按已轉(zhuǎn)化的鄰硝基甲苯計(jì)重量收率為114%，摩爾收率為95.1%).IR(KBr):3 547，3 374，3 073，2 974，2 937，2 878，1 608，1 576，1 523，1 355，1 195，1 037，1 013，853，785，748，711 cm-1;13C NMR(500 MHz，CDCl3)δ:150.87，138.39，132.92，128.47，127.37，124.29，67.88，36.59，17.78;1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ: 7.767～7.737(dd，J=1.2，8.1 Hz，1 H，ArH)，7.611～7.556(dt，J=1.5，4.5 Hz，1 H，ArH)，7.512～7.481 (dd，J=1.5，8.1 Hz，1 H，ArH)，7.392～7.335(m，1 H，ArH)，3.788(br s，2 H，CH2)，3.550～3.482(m，1 H，CH)，1.725(br s，1 H，OH)，3.171～3.139(d，J=6.9 Hz，3 H，CH3).圖1為2(2-硝基苯基)-丙-醇的紅外譜圖.

1.2.2 2-(1-羥基丙-2-基)苯胺的合成

圖2 2-(1-羥基丙-2-基)苯胺的紅外譜圖

將20 g 2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇，100 mL液體石蠟加入至GSA-0.25型250 mL高壓反應(yīng)釜，加入2.12 g Raney Ni催化劑.試漏，用4×2 MPa氫氣趕氣.開(kāi)始攪拌，升溫至90℃，通氫壓至2 MPa反應(yīng).4.5 h后，基本上不吸氫，反應(yīng)結(jié)束.卸壓，卸出反應(yīng)液，過(guò)濾除去Raney Ni催化劑后靜置，分層，分液，無(wú)水硫酸鎂脫水后得到棕紅色2-(1-羥基丙-2-基)苯胺15.28 g，收率91.6%，HPLC純度＞99%.IR(KBr):3 378，3 065，3 031，2 965，2 929，2 874，1 624，1 583，1 497，1 453，1 381， 1 298，1 255，1 155，1 094，1 034，1 314，751 cm-1;13C NMR(500 MHz，CDCl3)δ:144.86，129.41，127.37，126. 61，119.74，116.84，68.67，35.70，16.84;1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ:7.137～7.083(dt，J=1.2，8.1 Hz，1 H，ArH)，7.062～7.032(dd，J=1.5，7.5 Hz，1 H，ArH)，6.847～6.794(dt，J=1.2，7.2 Hz，1 H，ArH)，6.731～6. 701(dd，J=1.5，7.8 Hz，1 H，ArH)，3.814～3.652(m，4 H，CH2and NH2)，3.147～3.078(m，1 H，CH)，1.591 (br s，1 H，OH)，1.283～1.259(d，J=7.2 Hz，3 H，CH3).圖2為2-(1-羥基丙-2-基)苯胺的紅外譜圖. 1.2.3 3-甲基吲哚的合成

圖3 3-甲基吲哚的紅外譜圖

取10.39 g 2-(1-羥基丙-2-基)苯胺，1.5 g Raney Ni催化劑，10 mL液體石蠟放于50 mL三口瓶中.三口瓶裝備有接液器，球形冷凝管，機(jī)械攪拌和溫度計(jì).氮?dú)庵脫Q整個(gè)體系后，開(kāi)始攪拌，升溫至220℃反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程;4.5 h后反應(yīng)完成，共收集餾出液共計(jì)1.5 g.將體系冷卻至80℃，趁熱過(guò)濾掉Raney Ni，HPLC分析反應(yīng)液轉(zhuǎn)化率100%，選擇性92.4%.濾液冷卻后從液體石蠟中析出黃色鱗片狀晶體(3-甲基吲哚粗品)，重7.2 g，依此計(jì)算的收率79.9%.柱色譜分離(乙酸乙酯:石油醚=5%～30%梯度洗脫)，可得到白色晶狀固體3-甲基吲哚.IR(KBr):3 408，3 053，2 925，2 858，1 454，1 345，1 300，1 246，1 229，1 084，1 006，798，739 611，580 cm-1;13C NMR(500 MHz，CDCl3)δ:136.47，128.50，122.09，121.78，119.34，119.07，111.98，111.16，9. 91;1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ:7.861(s，1 H，NH)，7.598～7.570(dd，J=0.6，7.2 Hz，1 H，ArH)，7.360～7. 330(dd，J=1.2，7.8 Hz，1 H，ArH)，7.218～7.094(m，2 H)，6.971～6.961(dd，J=0.9，1.5 Hz，1 H，ArH)，2. 340～2.336(d，J=1.2 Hz，3 H，CH3).圖3為3-甲基吲哚的紅外譜圖.

2 結(jié)果與討論

2.1 空間位阻和電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的影響

鄰硝基乙苯的芐基位連有一個(gè)甲基，甲基的供電效應(yīng)使芐基位氫更不容易被堿奪除;另外，相鄰甲基的空間位阻同樣使羥甲基化反應(yīng)變得困難.這兩種情況的存在都使芐基位反應(yīng)活性不高，可能需要更強(qiáng)的堿才能催化該反應(yīng).所以在簡(jiǎn)單而不成功地嘗試了20%NaOH水溶液(收率僅4.1%)后，采用醇鈉催化羥甲基化反應(yīng)獲得了成功(2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇單程收率提高至31.85%).由于芐基上已經(jīng)有一個(gè)甲基，再加上一個(gè)羥甲基后，由于空間位阻較大，很難在同一位置繼續(xù)發(fā)生二縮反應(yīng)，因此，該反應(yīng)的選擇性比較好.嘗試過(guò)一次鄰硝基乙苯的羥甲基化放大實(shí)驗(yàn)(鄰硝基乙苯投料量1 100 g)，但由于條件沒(méi)控制好(可能是因?yàn)槎讈嗧亢?，將醇鈉催化劑分解的原因)，2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇單程收率只有18%左右.即便如此，通過(guò)該反應(yīng)也獲得了足夠量的2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇純品用于下步反應(yīng).這樣，我們采用氯霉素工業(yè)大量副產(chǎn)物鄰硝基乙苯為原料，經(jīng)過(guò)羥甲基化、催化氫化，以及催化環(huán)合三步反應(yīng)，成功地合成了3-甲基吲哚，總收率69.6%.這為鄰硝基乙苯的利用開(kāi)辟了一條新的途徑，具有較高的環(huán)保和經(jīng)濟(jì)價(jià)值.

2.2 反應(yīng)機(jī)理的研究

對(duì)于鄰氨基苯乙醇在Raney Ni催化劑下生成吲哚的機(jī)理這一問(wèn)題，瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的Hammerschmidt認(rèn)為，鄰氨基苯乙醇環(huán)合機(jī)理是先脫水環(huán)合成吲哚啉，然后再脫氫成吲哚.而日本的Watanabe等也研究了鄰氨基苯乙醇的環(huán)合反應(yīng)，他們認(rèn)為，反應(yīng)是先脫氫，再環(huán)化為吲哚.筆者認(rèn)為，這一反應(yīng)的機(jī)理應(yīng)屬于上述兩種機(jī)理之一，至于具體是哪一種，還有待實(shí)驗(yàn)論證.

本文對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了驗(yàn)證，Hammerschmidt所提出機(jī)理涉及的中間體吲哚啉可以很方便從市場(chǎng)上買到，便于驗(yàn)證，所以，本文先假設(shè)反應(yīng)是按照Hammerschmidt所提出的先脫水，再環(huán)合的機(jī)理進(jìn)行.首先采用市購(gòu)的吲哚啉測(cè)定了其在Raney Ni催化劑下的最低脫氫溫度，實(shí)驗(yàn)條件為10.0 g吲哚啉，2.0 g Raney Ni，50 mL液體石蠟.用氮?dú)庵脫Q體系后，開(kāi)始攪拌并加熱，從50℃開(kāi)始，每隔10℃左右穩(wěn)定一段時(shí)間(15 min左右)，取樣分析，以確定吲哚出現(xiàn)的最低反應(yīng)溫度.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在上述反應(yīng)條件下，吲哚啉在90℃～100℃左右開(kāi)始脫氫生成吲哚.隨后本文又測(cè)定了鄰氨基苯乙醇生成吲哚的最低反應(yīng)溫度.實(shí)驗(yàn)條件和操作方法同吲哚啉脫氫實(shí)驗(yàn).實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在上述反應(yīng)條件下，鄰氨基苯乙醇在110℃左右開(kāi)始生成吲哚.這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，吲哚啉的脫氫溫度和鄰氨基苯乙醇生成吲哚的溫度(如果是按照Hammerschmidt的機(jī)理進(jìn)行，可以認(rèn)為是脫水溫度)相近，如果反應(yīng)是按照Hammerschmidt所提出的先脫水，再環(huán)合的機(jī)理進(jìn)行的話，那么，在體系中應(yīng)該有可能檢測(cè)出吲哚啉的存在.但在該實(shí)驗(yàn)條件下，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)體系中有吲哚啉的存在.由此看來(lái)，其機(jī)理很可能與Watanabe所提出的一樣，即先脫氫，再環(huán)合成吲哚.

根據(jù)所得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我認(rèn)為在Raney Ni催化下，鄰氨基苯乙醇的環(huán)化機(jī)理如圖4所示.

圖4 Raney Ni催化下鄰氨基苯乙醇環(huán)化機(jī)理

3 結(jié)語(yǔ)

此合成路線借鑒了Watanabe吲哚［6-7］合成及Ryuichi［8］的鄰氨基苯乙醇環(huán)合條件，以鄰硝基乙苯為原料，首先用甲醛對(duì)苯環(huán)上的乙基進(jìn)行羥甲基化合成鄰硝基苯乙醇，然后采用Raney Ni為催化劑催化鄰硝基苯乙醇?xì)浠€原，以及鄰氨基苯乙醇的閉環(huán)，最終合成了3-甲基吲哚，三步反應(yīng)總收率77.7%.并且對(duì)反應(yīng)空間位阻和電子效應(yīng)進(jìn)行了討論，為鄰硝基乙苯的利用開(kāi)辟了一條新的途徑，也提供了一種操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)量高，耗能低，污染小的合成3-甲基吲哚的方法.

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