黃偉彬，杜加磊，杜彩彥，劉宏偉，廖道華，冀亞飛

(華東理工大學(xué)藥學(xué)院，上海 200237)

香草乙酮(4)又稱香莢蘭乙酮，乙酰香草酮，具有弱香草嗅味，不僅用于香料工業(yè)也是重要的有機合成原料，可用于合成精神類藥物伊潘立酮［1］和多種新型抗瘧藥［2］。4同時也是一種常用的抗氧化劑，是目前公認的特異性煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制劑［3］，在醫(yī)學(xué)上還常用作強心劑和利尿藥［4］。異香草乙酮(5)苯環(huán)連有羥基、甲氧基和乙?；齻€官能團，作為多官能團化合物在有機合成中有著極為重要的作用，不僅用于合成具有高效抗腫瘤活性的強效微管蛋白聚集抑制劑康普立停類似物［5］，也用于合成高抗炎活性的非甾體類物質(zhì)［6］和新的選擇性磷酸二酯酶IV型抑制劑［7］等，具有廣泛的用途。

文獻［8］報道利用硝基苯化合物作為氧化劑氧化木質(zhì)素類化合物制備4的方法。該方法需要使用對硝基苯甲酸或3-硝基苯甲酸等作氧化劑，反應(yīng)溫度較高(160℃ ～200℃)，后處理繁瑣，收率低，成本高。

5的主流合成方法是先制得3，4-二甲氧基苯乙酮，再以濃硫酸對其進行脫甲基化反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)稀釋、萃取、精制等一系列過程得5［9］。該方法反應(yīng)選擇性差，收率較低，特別是產(chǎn)生大量難以處理的廢硫酸，環(huán)境污染嚴重、后處理困難。因此探索4和5的合成方法一直受到學(xué)術(shù)界的關(guān)注。本課題組在新藥物結(jié)構(gòu)合成的相關(guān)課題研究中，恰好需要4和5這兩種中間體原料，基于對這兩種官能度完全相同的異構(gòu)體，產(chǎn)生了并發(fā)合成的興趣。

本文提出利用反應(yīng)底物1-正丙氧基-2-甲氧基苯(1)進行傅-克乙?；磻?yīng)的非區(qū)域選擇性特征，通過選擇不同功能的路易斯酸來分別實現(xiàn)非選擇性乙?；c選擇性脫丙基反應(yīng)，實現(xiàn)高效并發(fā)合成4和5。即以愈創(chuàng)木酚為原料，與溴代正丙烷在堿性條件下進行正丙基醚化反應(yīng)得1-正丙氧基-2-甲氧基苯(1);1在路易斯酸無水氯化鋅的催化下，與醋酐進行傅-克乙酰基化反應(yīng)得區(qū)域異構(gòu)體3-甲氧基-4-正丙氧基苯乙酮(2)和3-丙氧基-4-甲氧基苯乙酮(3)的混合物;以無水三氯化鋁對2和3進行選擇性脫丙基化反應(yīng)合成了4和5(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和 HR-ESI-MS 確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點儀(溫度未校正);Bruker AVANCE 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);LC/TOP MS型和QSTAR PulsarⅠLC/TOF MS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純，其中二氯甲烷經(jīng)4 ?分子篩脫水處理。

1.2 合成

(1)1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入無水乙醇25 mL，愈創(chuàng)木酚 2.0 mL(18.0 mmol)，無水碳酸鉀 5.0 g(36.2 mmol)，碘化鈉 0.3 g(2.0 mmol)和溴代正丙烷3.2 mL(35.4 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)10 h。過濾，減壓蒸除乙醇和過量溴代正丙烷，加入二氯甲烷40 mL和1 mol·L-1氫氧化鈉溶液30 mL，分液，有機相用水(2×25 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋蒸脫溶得黃色液體 1 2.86 g，收率95.3%;1H NMR δ:6.87 ～6.93(m，4H，ArH)，3.99(t，J=7.2 Hz，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，1.88(sext，J=7.2 Hz，2H，CH2)，1.05(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:149.43，148.57，120.83，120.81，113.06，111.82，70.42，55.94，22.50，10.45;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C10H14O2Na{［M+Na］+}189.089 1，found 189.088 6。

(2)2和3的合成

在反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷25 mL和1 1.5 g(9.0 mmol)，攪拌下加入無水氯化鋅 2.5 g(18.3 mmol)，冰浴冷卻，滴加混合溶液［二氯甲烷(2.0 mL)+ 乙酸酐(1.7 mL，18.0 mmol)］，滴畢，緩慢升至室溫反應(yīng)4 h。加入1 mol·L-1鹽酸40 mL，分液，水相用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并萃取液，用水(2×30 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋蒸脫溶得黃色液體2和3混合物1.84 g，收率97.9%，純 度 99.1%(GC-MS);1H NMR δ:7.58 ～7.50(m，4H，ArH)，6.88(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.87(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.04(t，J=6.8 Hz，2H，CH2)，4.03(t，J=6.8 Hz，2H，CH2)，3.93(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，CH3)，2.56(s，6H，CH3)，1.93 ～1.80(m，4H，CH2)，1.05(t，J=7.6 Hz，3H，CH3)，1.04(t，J=7.6 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:196.94，196.91，153.71，153.01，149.27，148.54，130.47，130.28，123.32，123.18，111.56，111.09，110.48，110.25，70.55，70.52，56.14，56.11，26.29，26.27，22.46，22.38，10.49，10.45;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C12H17O3{［M+H］+}209.117 8，found 209.117 6。

(3)4［10］和 5［9］的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷16 mL及2和3的混合物1.0 g(4.8 mmol)，攪拌至完全溶解(5 min);加入無水三氯化鋁 1.4 g(10.5 mmol)，于35℃反應(yīng)4 h。倒入1 mol·L-1氯化銨溶液(25 mL)中，分液，水相用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并萃取液，旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］分離純化得類白色固體4和5。

4:收率55.0%，m.p.114 ℃ ～116 ℃(114℃ ～ 115 ℃［10］);1H NMR δ:7.55 ～ 7.50(m，2H，ArH)，6.93(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，6.37(s，1H，OH)，3.92(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3);13C NMR δ:197.03，150.56，146.73，130.18，124.09，113.90，109.83，56.10，26.24;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C9H11O3{［M+H］+}167.070 8，found 167.070 5。

5:收率42.5%，m.p.87℃ ～89℃(88℃ ～90 ℃［9］);1H NMR δ:7.53 ～ 7.49(m，2H，ArH)，6.87(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，5.95(s，1H，OH)，3.93(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3);13C NMR δ:197.23，150.85，145.49，130.99，121.93，114.52，109.94，56.11，26.43;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C9H11O3{［M+H］+}167.070 8，found 167.070 6。

2 結(jié)果與討論

在有機合成領(lǐng)域，異丙基作為酚羥基的保護基團已被廣泛報道，且在酸性條件下如48%氫溴酸和多種路易斯酸存在下異丙基很容易被脫除［11～14］。最初我們嘗試對愈創(chuàng)木酚進行異丙基化醚化反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)回流反應(yīng)20 h，1-異丙氧基-2-甲氧基苯收率最高只能達88% ～90%，明顯低于1收率(95.3%)，這顯然是異丙基具有一定空間位阻所造成的反應(yīng)差異。特別是，在隨后的乙酰化反應(yīng)中，異丙基對催化劑路易斯酸氯化鋅和三氯化鋁等都高度敏感，不可避免地引起脫除異丙基的副反應(yīng)，造成收率下降、產(chǎn)品分離困難。為了更好實現(xiàn)并發(fā)合成4和5，我們對異丙基、正丙基和正丁基三個基團進行試驗，綜合考慮愈創(chuàng)木酚的烷基化，以及隨后的乙?；兔撏榛椒磻?yīng)的總收率和后處理，最終確定優(yōu)選正丙基為保護基團。

路易斯酸三氯化鋁和氯化鋅都是傅-克乙?；磻?yīng)的適宜催化劑。當(dāng)以氯化鋅作催化劑，乙酸酐為酰化試劑時，反應(yīng)選擇性好，TLC跟蹤只有一個產(chǎn)物點，收率達97.9%，對產(chǎn)物進行GC-MS檢測，總離子分布圖中只有一個2和3的重疊單峰，說明無副產(chǎn)物生成。1H NMR和13C NMR分析表明，產(chǎn)物為預(yù)期的二個非區(qū)域選擇性的乙酰化產(chǎn)物2和3。這表明，氯化鋅不產(chǎn)生脫除正丙基的副反應(yīng)。進一步推測，由于正丙氧基供電子能力稍強于甲氧基，因此在親電的乙?；磻?yīng)中，正丙氧基對位乙酰化產(chǎn)物2應(yīng)當(dāng)比甲氧基對位?；a(chǎn)物3稍多，這與最終獲得的4和5的結(jié)果相吻合。而當(dāng)采用三氯化鋁作為乙?；磻?yīng)催化劑時，反應(yīng)監(jiān)測表明會有少量4和5產(chǎn)生，伴隨有脫正丙基的副反應(yīng)，乙?；章手挥?6.3%。因此選擇氯化鋅作為催化劑有效避免了副反應(yīng)、簡化了后處理過程。

對于正丙基的脫除，在相關(guān)文獻［11～14］的基礎(chǔ)上，我們嘗試了不同的體系，包括48%氫溴酸、三氯化鐵、氯化鋅、三氯化鋁、四氯化鈦等路易斯酸。實驗結(jié)果顯示，在溫?zé)岱磻?yīng)條件下，三氯化鐵和氯化鋅不具有脫除正丙基的作用，48%氫溴酸和四氯化鈦則反應(yīng)效果不佳，只有三氯化鋁脫除正丙基的效果最好。優(yōu)化反應(yīng)條件，三氯化鋁用量為2.2 eq，于35℃反應(yīng)4 h，脫正丙基的收率幾乎可以定量地達到97.5%。這種溫和條件下脫除正丙基的反應(yīng)環(huán)境，對甲基沒有任何影響，是一個高選擇性的脫烷基程序。選取正丙基作為酚羥基的保護基團，上保護、乙?；兔摫Ｗo步驟的總收率高，這也為酚羥基保護基團的方法學(xué)研究提供了一種新的思想。相比于異丙基較大的空間位阻和含有較活潑的次甲基而言，在某些場合，正丙基更適于作為保護基團。對比實驗中發(fā)現(xiàn)，如果選取正丁基作為酚羥基的保護基團，醚化、乙酰化步驟的收率接近于正丙基，但最后的脫保護步驟要困難，需要更高的反應(yīng)溫度和更長的反應(yīng)時間，4和5的合并收率也只有86% ～89%。

綜上所述，本文以愈創(chuàng)木酚為起始原料，經(jīng)正丙基化，非區(qū)域選擇性傅-克乙?；瓦x擇性脫正丙基三步反應(yīng)同時合成了兩種重要的精細化學(xué)品與中間體4和5。該方法原料和試劑廉價易得、來源廣泛，反應(yīng)條件溫和，步驟簡潔，后處理方便簡單，且4和5合并總收率高達91.0%(其中4收率51.3%，5收率39.7%)，具有潛在的應(yīng)用價值。這種利用反應(yīng)底物在化學(xué)反應(yīng)中的非區(qū)域選擇性并發(fā)合成二個重要化合物的方法，是合成方法學(xué)上的有益嘗試。同時，該方法利用不同路易斯酸的性能差異，分別高效實現(xiàn)了乙?；磻?yīng)和脫丙基化反應(yīng)，這也為合成其他酚酮化合物提供了借鑒思想，而含酚羥基的芳香酮類化合物多是必不可少的有機合成中間體。

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