歸成 徐紅冰 黃堃

（1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院藥劑科 上海 200080；2.上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所 上海 200233）

多年來，惡性腫瘤發(fā)病率在我國和世界各地區(qū)一直呈持續(xù)增長趨勢。據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)70年代以來，我國癌癥發(fā)病及死亡率一直呈上升趨勢，至20世紀(jì)90年代的20年間，癌癥死亡率上升29.42%，年齡調(diào)整死亡率上升11.56%。2000年癌癥發(fā)病人數(shù)180萬～200萬人，死亡140萬～150萬人，在城鎮(zhèn)居民中，癌癥已占死因的首位。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，癌癥的主要危險(xiǎn)因素並未得以相應(yīng)控制[1]?？鼓[瘤藥物需求量迅速增長。為此，筆者調(diào)研了近年來上海樣本醫(yī)院抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用情況，并對其分析和討論，供生產(chǎn)、營銷和使用等部門參考。

1 資料與方法

1.1 資料

抗腫瘤藥物按醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)(HPDIS)分類，包括烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、靶向治療藥和其他抗癌藥。

資料來源于2009-2011年上海119家樣本醫(yī)院上報(bào)上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所的抗腫瘤用藥數(shù)據(jù)，包括藥品品名（通用名、商品名）、規(guī)格、金額、數(shù)量和生產(chǎn)廠商等。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)2009-2011年上海市119家樣本醫(yī)院的抗腫瘤用藥主要品種、金額、排序、份額(%)、增長率(%)及復(fù)合年均增長率(%)等，結(jié)合臨床應(yīng)用的情況分析和討論。復(fù)合年均增長率（CAGR%）＝[（2011年費(fèi)用或用量/2009年費(fèi)用或用量）1/2－1]×100%。

2 結(jié)果

2.1 上海樣本醫(yī)院全部用藥與抗腫瘤用藥總體情況比較

據(jù)上海樣本醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，2009-2011年上海119家樣本醫(yī)院全部用藥與抗腫瘤用藥總體情況比較結(jié)果見表1。

表1 2009-2011年上海119家樣本醫(yī)院全部用藥與抗腫瘤用藥總體情況比較

2.2 上海樣本醫(yī)院抗腫瘤用藥金額領(lǐng)先前20位品種

2011年上海119家樣本醫(yī)院抗腫瘤用藥金額領(lǐng)先前20位品種與2010年、2009年金額排序比較結(jié)果見表2。

3 分析和討論

3.1 抗腫瘤用藥迅速增長

由表1可見，2009-2011年上海醫(yī)院抗腫瘤用藥金額排序逐年上升，增長率快于全部藥物，3年銷售額CAGR，抗腫瘤用藥為13.48%，全部藥物為10.05%；抗腫瘤用藥份額(占全部藥物金額比例)逐年增加，2009-2011年分別為9.32%、9.49%和9.91%。

表2 2011年上海119家樣本醫(yī)院抗腫瘤用藥金額領(lǐng)先前20位品種與2010年、2009年金額排序比較

3.2 抗腫瘤用藥變化趨勢

由表2可見，2011年上海醫(yī)院抗腫瘤用藥品種金額名列前茅的是多西他賽、奧沙利鉑、紫杉醇等，多年來排序保持相對穩(wěn)定，是上海醫(yī)院抗腫瘤主要用藥。

2010年新進(jìn)入用藥金額領(lǐng)先前20位品種的有比卡魯胺；2011年新進(jìn)入用藥金額領(lǐng)先前20位品種的有替吉奧、消癌平；而2009年的吡柔比星(第20位)，2010年被排在第20位以后；2010年的西妥昔單抗(第14位)、索拉非尼(第16位)2011年均被排在第20位以后。

近年來用藥金額明顯增長的還有培美曲塞、曲妥珠單抗、香菇多糖等，下降或持平的還有表柔比星、厄洛替尼等。

3.3 抗腫瘤用藥常用品種

紫杉醇(paclitaxel)為傳統(tǒng)有效抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白、抑制解聚，干擾有絲分裂而使腫瘤細(xì)胞死亡，可干擾癌細(xì)胞的微管蛋白合成從而發(fā)揮抗癌作用，對正常細(xì)胞基本無影響，對大多數(shù)實(shí)體瘤有強(qiáng)力抑制作用，尤其對晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的療效確切。為防止發(fā)生過敏反應(yīng)，宜在治療前給予抗過敏藥物。近年來由于多西他賽上市，替代紫杉醇部分用藥。進(jìn)口品主要有美國施貴寶公司的“泰素”(Tasol)；國產(chǎn)品主要有江蘇南京思科藥業(yè)公司生產(chǎn)的“力撲素”，制成紫杉醇脂質(zhì)體，能減少不良反應(yīng)。

多西他賽（docetaxel）是紫杉醇第二代產(chǎn)品，其抗瘤譜比紫杉醇更廣，主要用于治療晚期乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。此外對前列腺癌、胰腺癌、軟組織腫瘤、頭頸部癌、食道癌等實(shí)體腫瘤均有良好療效。不良反應(yīng)也較紫杉醇少。該藥在2009-2011年上海樣本醫(yī)院抗腫瘤用藥金額排序分別列第1位、第2位、第1位。國產(chǎn)品主要有江蘇恒瑞的“艾素”及山東齊魯制藥的“多帕菲”等，進(jìn)口的有賽諾菲-安萬特產(chǎn)品，商品名“泰索帝”(Taxotere)。多西他賽得到臨床的青睞，發(fā)展態(tài)勢良好。

奧沙利鉑(草酸鉑；oxaliplatin)是第三代鉑類化合物，抗瘤譜廣，無順鉑的腎臟毒性，也無卡鉑的骨髓毒性。單用或與氟脲嘧啶、甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合治療中、晚期結(jié)（直）腸癌有良好的效果，對卵巢癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤等有一定療效。該藥在2009-2011年上海樣本醫(yī)院抗腫瘤用藥金額排序均列第2位。國產(chǎn)品主要有江蘇恒瑞的“艾恒”等；進(jìn)口品有賽諾菲-安萬特的“樂沙定”(Eloxatin)。

吉西他濱(gemcitabine)是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，靜注后，很快分布到體內(nèi)各組織。臨床用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤，是治療胰腺癌的首選藥物。為美國禮來制藥公司的產(chǎn)品，商品名為“健擇”(Gemzar)，國內(nèi)也有生產(chǎn)，為江蘇連云港豪森生產(chǎn)的“澤菲”，受到臨床的關(guān)注。

卡培他濱(capecitabine)為氟尿嘧啶(5-Fu)前體藥物，有很好的靶向性，是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒藥，其本身無細(xì)胞毒性，但可在腫瘤所在部位通過腫瘤相關(guān)血管因子胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的氟尿嘧啶，從而最大限度地降低氟尿嘧啶對正常人體細(xì)胞的損傷。不良反應(yīng)較氟尿嘧啶輕微，口服方便，適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療，以及用于治療結(jié)（直）腸癌，對其他惡性腫瘤的療效及聯(lián)合用藥尚在觀察中。產(chǎn)品為瑞士羅氏公司生產(chǎn)，商品名為“希羅達(dá)”(Xeloda)。

培美曲塞二鈉(pemetrexed)是一種多靶點(diǎn)抗葉酸代謝藥物，近年來上海醫(yī)院用藥呈明顯上升趨勢，抗腫瘤用藥金額排序:2009年列第8位、2010年列第6位、2011年上升至第5位。2004年2月被美國FDA批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)用治療一種罕見的癌癥——惡性胸膜間皮瘤，同年10月FDA又以快速審批的方式批準(zhǔn)培美曲塞二鈉作為局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，同時(shí)應(yīng)用葉酸和維生素B12可減少其毒性。進(jìn)口的有美國禮來制藥公司產(chǎn)品，商品名為“力比泰”(Alimta)，國產(chǎn)品有江蘇連云港豪森、山東齊魯?shù)壬a(chǎn)。市場前景較好。

替吉奧(gimeracil and oteracil potassium capsules)2011年新進(jìn)入用藥金額領(lǐng)先前20位。是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌新藥，引人注目，用于不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。替吉奧包括替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西（OXO）3種成分。FT是5-Fu的前體藥物，具有良好的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu；CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助于長時(shí)間血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效；OXO能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥之后，在胃腸組織中具有很高的分布濃度，降低5-Fu全身的毒性。替吉奧與5-Fu相比，替吉奧能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性，明顯減少不良反應(yīng)，給藥也方便。由日本大鵬藥品工業(yè)株式會社生產(chǎn)，商品名“愛斯萬”。2009年初，該藥由其中國子公司大鵬藥品信息咨詢（北京）有限公司引入中國，獲得了SFDA的進(jìn)口注冊批件，正式在中國上市，國產(chǎn)仿制商品名“維康達(dá)”，由山東新時(shí)代等生產(chǎn)。

3.4 中草藥制劑

“愛迪”為貴州益佰制藥公司生產(chǎn)的注射劑，是由人參、黃芪、刺五加和斑蝥組成,具有扶正祛邪，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，主治消化道呼吸道惡性腫瘤。由于藥品推廣較好，受到臨床青睞。

香菇多糖(lentinan)雖無直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用，但可通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤活性，為化放療輔助藥，主要用于胃癌、肺癌和乳腺癌。國產(chǎn)品由江蘇南京康海藥業(yè)公司、福建福州梅峰制藥廠等生產(chǎn)。

復(fù)方斑蝥膠囊由斑蝥、人參、刺五加、半枝蓮、黃芪、女貞子、山茱萸等組成。具有破血消瘀，攻毒蝕瘡功能。用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤和婦科惡性腫瘤等。由北京亞東生物、山西黃河、貴州益佰制藥公司等生產(chǎn)。

“消癌平”為烏骨藤的提取物，具有抗癌、消炎、平喘的作用。用于食道癌、胃癌、肺癌，對大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。產(chǎn)品主要為南京圣和藥業(yè)公司生產(chǎn)。

3.5 靶向抗癌藥物

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高，在分子水平對腫瘤發(fā)病機(jī)制和增殖有了比較深入的認(rèn)識，開始了針對細(xì)胞受體關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的冶療——新型分子靶向抗癌藥物[2-3]。近年來進(jìn)入臨床單克隆抗體的有利妥昔單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗等。表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑有吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼等。由于治療成本高，臨床療效有待進(jìn)一步觀察，需注意合理使用。

曲妥珠單抗(trastuzumab)為重組DNA人源化的抗糖蛋白單克隆抗體，瑞士羅氏生產(chǎn)，商品名“赫賽汀”(Herceptin)，主要用于表皮生長因子受體(Her)過度表達(dá)的晚期乳腺癌[4]，此外，還可以通過提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性從而提高化療的療效。

利妥昔單抗(rituximab)為上海羅氏制藥公司生產(chǎn)，商品名為“美羅華”，為一種單克隆抗體，主要用于中低度惡性淋巴癌。使用前需要對淋巴癌病理切片進(jìn)行CD20表達(dá)的檢測，以求治療的準(zhǔn)確性。研究提示，與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同作用?？裳娱L緩解期[5]。

吉非替尼(ge fi tinib)為英國捷利康公司生產(chǎn)，商品名“易瑞沙”(Iressa)，是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，為二線和三線治療藥物[6]。

厄洛替尼(erlotinib)為瑞士羅氏生產(chǎn)，商品名“特羅凱”(Tarceva)，可用于局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌治療，也可和吉西他濱聯(lián)合治療晚期胰腺癌。

4 結(jié)語

醫(yī)院是藥品通向市場的最主要終端，通過整理分析其用藥數(shù)據(jù)，可以了解上?？鼓[瘤用藥的情況和變化趨勢?？鼓[瘤用藥快速增長，預(yù)測未來市場潛力很大。

由于抗腫瘤藥物本身可能有嚴(yán)重毒、副作用，臨床必須熟悉藥物的性能，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)，制定方案，規(guī)范化、個(gè)體化合理用藥，以取得預(yù)期效果，減少不良反應(yīng)。

目前，我國生產(chǎn)的抗腫瘤藥物大部份是巳過專利保護(hù)期的仿制藥，而國外近年來上市的療效較明顯的新品種，因涉及專利保護(hù)，只能進(jìn)口滿足國內(nèi)臨床需求。但這些藥通常價(jià)格非常昂貴，療效仍需探索。

近年來，隨著納米分子醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對腫瘤發(fā)生機(jī)制的探索、抗腫瘤靶點(diǎn)的尋找，新型抗腫瘤藥物的開發(fā)，以及治療手段的綜合運(yùn)用的研究，相信不久的將來一定會有新的突破，提供高效、低毒、價(jià)廉的藥物，給腫瘤患者帶來福音。

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[2]陳新謙,金有豫,湯光. 新編藥物學(xué)[M].17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:721-773.

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