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        HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者使用替比夫定治療1年的血肌酸激酶水平變化及處理

        2013-03-23 07:57:24鄭建銘張永信
        上海醫(yī)藥 2013年11期
        關(guān)鍵詞:差異水平研究

        鄭建銘 張永信

        (復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染病科 上海 200040)

        全球及我國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示,替比夫定(telbivudine, LDT)的抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定[1-3]。我們?cè)谂R床中觀察到,LDT在治療慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)時(shí)易引起患者的血肌酸激酶(creatine kinase, CK)水平升高。為此,我們通過回顧性研究和文獻(xiàn)分析,探討CK水平升高時(shí)的處理方法,以期為臨床安全用藥提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 研究對(duì)象

        通過查閱病例,選取2009年9月-2011年8月在我院門診就診的乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)陽性CHB患者24例,其中男19例、女5例,平均年齡為32歲(19~57歲)。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4],但排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、人類獲得性免疫缺陷病毒等病毒感染和自身免疫性肝炎或其他活動(dòng)性肝病患者;排除有嚴(yán)重活動(dòng)性疾?。ㄐ摹⒛X、腎病和糖尿病、神經(jīng)精神疾病等)患者;排除酗酒、吸毒、懷孕和藥物濫用患者。使用過核苷(酸)類似物或12個(gè)月內(nèi)使用過干擾素等免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒藥物或免疫抑制劑者不納入研究;已納入研究的患者除因病毒學(xué)突破加用阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)外,如合并使用其它藥物的也不納入統(tǒng)計(jì)。

        1.2 治療方法

        患者口服LDT 600 mg、1次/d治療,且未因CK水平升高而停用藥物。如果出現(xiàn)病毒學(xué)突破,則按《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》要求檢查依從性并復(fù)查乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)DNA水平,確認(rèn)存在病毒學(xué)突破后可加用ADV 10 mg、1次/d治療。對(duì)患者每3個(gè)月隨訪1次,復(fù)查HBV DNA和CK水平以及肝、腎功能。

        1.3 CK水平升高的定義

        目前尚無統(tǒng)一的藥物相關(guān)CK水平升高分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),但有些臨床試驗(yàn)將LDT相關(guān)CK水平升高分為4個(gè)級(jí)別:1級(jí)為(3~5)×正常值上限(upper limit of normal, ULN),2級(jí)為(5~7)×ULN,3級(jí)為(7~10)×ULN,4級(jí)為≥10×ULN[1]。在本研究中,我們將CK水平升高>2×ULN定義為CK水平升高。但因CK水平受多種因素影響,故在對(duì)結(jié)果分析時(shí)仍將按上述臨床試驗(yàn)的CK水平升高分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行匯總和分析。對(duì)CK水平升高患者,要求其休息、避免劇烈運(yùn)動(dòng),1~2周內(nèi)予于復(fù)查;如此時(shí)已無明顯升高,則延長(zhǎng)隨訪CK水平的時(shí)間。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        使用Stata統(tǒng)計(jì)軟件7.0版本進(jìn)行分析。檢驗(yàn)結(jié)果以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)(±s)表示,組間比較用配對(duì)t檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        24例患者使用LDT 600 mg/d治療前以及治療3、6、9和12個(gè)月后的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、血肌酐(serum creatinine, SCr)、CK、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)、HBeAg和HBV DNA水平的化驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

        表1 24例HBeAg陽性CHB患者使用LDT治療前后的化驗(yàn)指標(biāo)隨訪結(jié)果(x ±s)

        LDT治療后血清ALT水平逐漸下降,在治療3、6、9和12個(gè)月后的值均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別=0.005 2、<0.000 1、<0.000 1和<0.000 1)。ALT水平在治療6、9和12個(gè)月后均較治療3個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別=0.008 7、=0.003 5和=0.002 6);在治療9和12個(gè)月后均較治療6個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別=0.049 4和=0.049 4);但在治療12個(gè)月后較治療9個(gè)月時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.264 7)。治療3、6、9和12個(gè)月后的ALT水平復(fù)常率分別為41.67%、75%、79.17%和91.67%。SCr水平均在正常范圍,最小值為43 μmol/L、最大值為 90 μmol/L。

        LDT治療后CK水平逐漸升高,但在治療3和6個(gè)月后的值均較治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別=0.077 3和=0.108 5);在治療9和12個(gè)月后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別=0.005 3和=0.000 3)。CK水平在治療9個(gè)月后較治療6個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.006 9);在治療12個(gè)月后較治療9個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.021 9)。治療前以及治療3、6、9和12個(gè)月后的CK水平異常率分別為8.33%、12.50%、16.67%、45.83%和79.17%。CK水平最高值為2 007 U/L,其中2例患者的CK水平最高值出現(xiàn)在治療9個(gè)月后,但在治療12個(gè)月后較前有所下降;17例患者的CK水平最高值出現(xiàn)在治療12個(gè)月后,占70.83%。CK水平升高達(dá)到3~4級(jí)的共有2例,治療9和12個(gè)月后各有1例,均占4.17%;CK水平升高>5×ULN的有3例,多有勞累或劇烈運(yùn)動(dòng)的病史,有乏力感、無肌痛,肌力在4~5級(jí),休息后復(fù)查CK水平有所下降。在不同隨訪時(shí)間,患者CK水平升高分級(jí)情況如表2所示。

        表2 在不同隨訪時(shí)間CK升高水平分級(jí)的例數(shù)(n)

        LDT治療后血清HBsAg水平較治療前下降,在治療6和12個(gè)月后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別=0.002 4和=0.004 0)。但HBsAg水平在治療12個(gè)月后較治療6個(gè)月時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.128 8)。治療6和12個(gè)月后的HBsAg轉(zhuǎn)陰率均為4.17%。

        LDT治療后血清HBeAg水平逐漸下降,在治療3、6、9和12個(gè)月后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別=0.003 5、=0.001 9、=0.002 1和=0.003 3)。HBeAg水平在治療9和12個(gè)月后均較治療3個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別=0.029 4和=0.0313),但在治療9和12個(gè)月后均較治療6個(gè)月時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,在治療12個(gè)月后較治療9個(gè)月時(shí)也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療3、6、9和12個(gè)月后的HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為0、8.33%、12.5%和16.67%。

        LDT治療后血清HBV DNA水平逐漸下降,在治療3、6、9和12個(gè)月后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別<0.000 1、<0.000 1、<0.000 1和<0.000 1)。HBV DNA水平在治療6、9和12個(gè)月后均較治療3個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別=0.001 2、=0.001 5和=0.039 6);但在治療9和12個(gè)月后均較治療6個(gè)月時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,治療12個(gè)月后較治療9個(gè)月時(shí)也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療3、6、9和12個(gè)月后的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(定義為<1 000 copies/ml)分別為25%、58.33%、75%和66.67%。有12.5%的患者在治療12個(gè)月后出現(xiàn)病毒學(xué)突破,經(jīng)復(fù)查確認(rèn)后加用ADV治療。

        3 討論

        CK水平受多種因素的影響,故在藥物的臨床研究中其輕度升高(1~2級(jí),即<7×ULN)的原因常不明確且無臨床意義。在LDT的臨床研究中,CK水平升高至3~4級(jí)才被定義為應(yīng)予關(guān)注的臨床不良事件[1]。我們的研究發(fā)現(xiàn),雖然LDT治療1年使得79.17%患者的CK水平升高,但升高至3~4級(jí)程度的患者比例只有4.17%,與謝蓉等[5]報(bào)道的LDT治療56周有3.7%的患者出現(xiàn)3~4級(jí)的CK水平升高結(jié)果相似。LDT治療致CK水平升高是常見現(xiàn)象,但沒有患者因CK水平升高而停用藥物。本研究中CK水平升高至>5×ULN者有3例,多有勞累或劇烈運(yùn)動(dòng)的病史,有乏力感、無肌痛,肌力在4~5級(jí)左右,休息后復(fù)查CK水平有所下降。這一現(xiàn)象提示,在LDT治療期間,勞累或劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致CK水平顯著升高。

        本研究未發(fā)現(xiàn)CK水平升高會(huì)影響SCr水平,也未發(fā)現(xiàn)有劉春玉等[6]報(bào)道的LDT治療引起橫紋肌溶解癥的少見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

        不過,由于本研究納入的樣本數(shù)較少、1年的隨訪時(shí)間又較短,故對(duì)患者CK水平長(zhǎng)期維持在升高狀態(tài)下的遠(yuǎn)期不良后果還不清楚。高蕾等[7]報(bào)道,使用LDT治療平均(10.9±5.2)個(gè)月后測(cè)得CK水平升高,但換用ADV或恩替卡韋繼續(xù)治療平均(3.9±3.1)個(gè)月后,CK水平可降至正常水平。換言之,如在使用LDT治療期間出現(xiàn)肌炎或肌病等并發(fā)癥時(shí),換用ADV或恩替卡韋可能是合理的治療選擇。還有研究報(bào)道,在LDT治療引起CK水平重度升高時(shí),改用拉米夫定聯(lián)合ADV治療24周后CK水平會(huì)降至正常[8]。LDT治療期間應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CK水平的監(jiān)測(cè),一旦確定肌病和LDT有關(guān)即應(yīng)立即停藥,必要時(shí)可用輔酶Q10治療[9-10]。

        總之,LDT治療引起CK水平升高較常見,但發(fā)生嚴(yán)重不良事件的較少見,遠(yuǎn)期不良后果也有待進(jìn)一步研究的揭示。LDT治療的安全性尚好,需密切隨訪及監(jiān)測(cè)患者的臨床癥狀、CK水平、腎功能和肌紅蛋白水平等。

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