鄭建銘 張永信

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染病科 上海 200040）

全球及我國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示，替比夫定（telbivudine, LDT）的抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定[1-3]。我們?cè)谂R床中觀察到，LDT在治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）時(shí)易引起患者的血肌酸激酶（creatine kinase, CK）水平升高。為此，我們通過回顧性研究和文獻(xiàn)分析，探討CK水平升高時(shí)的處理方法，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

通過查閱病例，選取2009年9月-2011年8月在我院門診就診的乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen,HBeAg）陽性CHB患者24例，其中男19例、女5例，平均年齡為32歲（19～57歲）。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]，但排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、人類獲得性免疫缺陷病毒等病毒感染和自身免疫性肝炎或其他活動(dòng)性肝病患者；排除有嚴(yán)重活動(dòng)性疾?。ㄐ摹⒛X、腎病和糖尿病、神經(jīng)精神疾病等）患者；排除酗酒、吸毒、懷孕和藥物濫用患者。使用過核苷（酸）類似物或12個(gè)月內(nèi)使用過干擾素等免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒藥物或免疫抑制劑者不納入研究；已納入研究的患者除因病毒學(xué)突破加用阿德福韋酯（adefovir dipivoxil, ADV）外，如合并使用其它藥物的也不納入統(tǒng)計(jì)。

1.2 治療方法

患者口服LDT 600 mg、1次/d治療，且未因CK水平升高而停用藥物。如果出現(xiàn)病毒學(xué)突破，則按《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》要求檢查依從性并復(fù)查乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV）DNA水平，確認(rèn)存在病毒學(xué)突破后可加用ADV 10 mg、1次/d治療。對(duì)患者每3個(gè)月隨訪1次，復(fù)查HBV DNA和CK水平以及肝、腎功能。

1.3 CK水平升高的定義

目前尚無統(tǒng)一的藥物相關(guān)CK水平升高分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，但有些臨床試驗(yàn)將LDT相關(guān)CK水平升高分為4個(gè)級(jí)別：1級(jí)為（3～5）×正常值上限（upper limit of normal, ULN），2級(jí)為（5～7）×ULN，3級(jí)為（7～10）×ULN，4級(jí)為≥10×ULN[1]。在本研究中，我們將CK水平升高＞2×ULN定義為CK水平升高。但因CK水平受多種因素影響，故在對(duì)結(jié)果分析時(shí)仍將按上述臨床試驗(yàn)的CK水平升高分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行匯總和分析。對(duì)CK水平升高患者，要求其休息、避免劇烈運(yùn)動(dòng)，1～2周內(nèi)予于復(fù)查；如此時(shí)已無明顯升高，則延長(zhǎng)隨訪CK水平的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Stata統(tǒng)計(jì)軟件7.0版本進(jìn)行分析。檢驗(yàn)結(jié)果以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）（±s）表示，組間比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

24例患者使用LDT 600 mg/d治療前以及治療3、6、9和12個(gè)月后的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、血肌酐（serum creatinine, SCr）、CK、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）、HBeAg和HBV DNA水平的化驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1 24例HBeAg陽性CHB患者使用LDT治療前后的化驗(yàn)指標(biāo)隨訪結(jié)果（x ±s）

LDT治療后血清ALT水平逐漸下降，在治療3、6、9和12個(gè)月后的值均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別=0.005 2、＜0.000 1、＜0.000 1和＜0.000 1）。ALT水平在治療6、9和12個(gè)月后均較治療3個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別=0.008 7、=0.003 5和=0.002 6）；在治療9和12個(gè)月后均較治療6個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別=0.049 4和=0.049 4）；但在治療12個(gè)月后較治療9個(gè)月時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.264 7）。治療3、6、9和12個(gè)月后的ALT水平復(fù)常率分別為41.67%、75%、79.17%和91.67%。SCr水平均在正常范圍，最小值為43 μmol/L、最大值為 90 μmol/L。

LDT治療后CK水平逐漸升高，但在治療3和6個(gè)月后的值均較治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別=0.077 3和=0.108 5）；在治療9和12個(gè)月后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別=0.005 3和=0.000 3）。CK水平在治療9個(gè)月后較治療6個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.006 9）；在治療12個(gè)月后較治療9個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.021 9）。治療前以及治療3、6、9和12個(gè)月后的CK水平異常率分別為8.33%、12.50%、16.67%、45.83%和79.17%。CK水平最高值為2 007 U/L，其中2例患者的CK水平最高值出現(xiàn)在治療9個(gè)月后，但在治療12個(gè)月后較前有所下降；17例患者的CK水平最高值出現(xiàn)在治療12個(gè)月后，占70.83%。CK水平升高達(dá)到3～4級(jí)的共有2例，治療9和12個(gè)月后各有1例，均占4.17%；CK水平升高＞5×ULN的有3例，多有勞累或劇烈運(yùn)動(dòng)的病史，有乏力感、無肌痛，肌力在4～5級(jí)，休息后復(fù)查CK水平有所下降。在不同隨訪時(shí)間，患者CK水平升高分級(jí)情況如表2所示。

表2 在不同隨訪時(shí)間CK升高水平分級(jí)的例數(shù)（n）

LDT治療后血清HBsAg水平較治療前下降，在治療6和12個(gè)月后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別=0.002 4和=0.004 0）。但HBsAg水平在治療12個(gè)月后較治療6個(gè)月時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.128 8）。治療6和12個(gè)月后的HBsAg轉(zhuǎn)陰率均為4.17%。

LDT治療后血清HBeAg水平逐漸下降，在治療3、6、9和12個(gè)月后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別=0.003 5、=0.001 9、=0.002 1和=0.003 3）。HBeAg水平在治療9和12個(gè)月后均較治療3個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別=0.029 4和=0.0313），但在治療9和12個(gè)月后均較治療6個(gè)月時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在治療12個(gè)月后較治療9個(gè)月時(shí)也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療3、6、9和12個(gè)月后的HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為0、8.33%、12.5%和16.67%。

LDT治療后血清HBV DNA水平逐漸下降，在治療3、6、9和12個(gè)月后均較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別＜0.000 1、＜0.000 1、＜0.000 1和＜0.000 1）。HBV DNA水平在治療6、9和12個(gè)月后均較治療3個(gè)月時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P分別=0.001 2、=0.001 5和=0.039 6）；但在治療9和12個(gè)月后均較治療6個(gè)月時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療12個(gè)月后較治療9個(gè)月時(shí)也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療3、6、9和12個(gè)月后的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（定義為＜1 000 copies/ml）分別為25%、58.33%、75%和66.67%。有12.5%的患者在治療12個(gè)月后出現(xiàn)病毒學(xué)突破，經(jīng)復(fù)查確認(rèn)后加用ADV治療。

3 討論

CK水平受多種因素的影響，故在藥物的臨床研究中其輕度升高（1～2級(jí)，即＜7×ULN）的原因常不明確且無臨床意義。在LDT的臨床研究中，CK水平升高至3～4級(jí)才被定義為應(yīng)予關(guān)注的臨床不良事件[1]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，雖然LDT治療1年使得79.17%患者的CK水平升高，但升高至3～4級(jí)程度的患者比例只有4.17%，與謝蓉等[5]報(bào)道的LDT治療56周有3.7%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)的CK水平升高結(jié)果相似。LDT治療致CK水平升高是常見現(xiàn)象，但沒有患者因CK水平升高而停用藥物。本研究中CK水平升高至＞5×ULN者有3例，多有勞累或劇烈運(yùn)動(dòng)的病史，有乏力感、無肌痛，肌力在4～5級(jí)左右，休息后復(fù)查CK水平有所下降。這一現(xiàn)象提示，在LDT治療期間，勞累或劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致CK水平顯著升高。

本研究未發(fā)現(xiàn)CK水平升高會(huì)影響SCr水平，也未發(fā)現(xiàn)有劉春玉等[6]報(bào)道的LDT治療引起橫紋肌溶解癥的少見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

不過，由于本研究納入的樣本數(shù)較少、1年的隨訪時(shí)間又較短，故對(duì)患者CK水平長(zhǎng)期維持在升高狀態(tài)下的遠(yuǎn)期不良后果還不清楚。高蕾等[7]報(bào)道，使用LDT治療平均（10.9±5.2）個(gè)月后測(cè)得CK水平升高，但換用ADV或恩替卡韋繼續(xù)治療平均（3.9±3.1）個(gè)月后，CK水平可降至正常水平。換言之，如在使用LDT治療期間出現(xiàn)肌炎或肌病等并發(fā)癥時(shí)，換用ADV或恩替卡韋可能是合理的治療選擇。還有研究報(bào)道，在LDT治療引起CK水平重度升高時(shí)，改用拉米夫定聯(lián)合ADV治療24周后CK水平會(huì)降至正常[8]。LDT治療期間應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CK水平的監(jiān)測(cè)，一旦確定肌病和LDT有關(guān)即應(yīng)立即停藥，必要時(shí)可用輔酶Q10治療[9-10]。

總之，LDT治療引起CK水平升高較常見，但發(fā)生嚴(yán)重不良事件的較少見，遠(yuǎn)期不良后果也有待進(jìn)一步研究的揭示。LDT治療的安全性尚好，需密切隨訪及監(jiān)測(cè)患者的臨床癥狀、CK水平、腎功能和肌紅蛋白水平等。

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