徐絢華

（上海信誼藥廠有限公司制藥二廠 上海 201200）

我國(guó)新修訂的藥品GMP[1]指出：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（hazard analysis and critical control point，HACCP）體系可用于識(shí)別有關(guān)物理、化學(xué)和生物危害相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)。WHOGMP “制藥業(yè)的危害及風(fēng)險(xiǎn)分析”主要收載了HACCP[2]，它是科學(xué)、簡(jiǎn)便、實(shí)用的預(yù)防性安全質(zhì)量控制體系，完全可以移植在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，所以WHO-GMP特別推薦HACCP[3]。

包衣是口服固體制劑片劑生產(chǎn)的重要操作單元，包衣具有增加藥物穩(wěn)定性、掩蓋不良嗅味、改善外觀、控制藥物釋放部位和速度等作用[4]，特別是對(duì)后兩者在生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)予以充分關(guān)注。腸溶包衣通常采用丙烯酸樹(shù)脂類、纖維素及其衍生物等包衣材料，其衣膜耐胃酸，進(jìn)入腸道某部位后能迅速崩解并釋放內(nèi)容物發(fā)揮藥效。腸溶聚合物的作用機(jī)制是其在不同的pH介質(zhì)中溶解度不同，低pH保持完整，較高pH溶出并釋放藥物[5]。釋放度是評(píng)價(jià)腸溶片生物利用度的重要指標(biāo)，包衣工藝同時(shí)也影響到片劑的外觀等質(zhì)量指標(biāo)。我國(guó)制藥行業(yè)由于歷史原因，部分產(chǎn)品無(wú)藥品生產(chǎn)的詳盡工藝研發(fā)報(bào)告，有歐盟專家建議可以使用HACCP的方法完善工藝研發(fā)，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)[6]。本文以控制藥物釋放部位的腸溶包衣片A產(chǎn)品為例，對(duì)HACCP方法在口服固體制劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中的具體應(yīng)用進(jìn)行探討。

1 HACCP的7個(gè)原則

HACCP是一個(gè)系統(tǒng)性的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法，是一個(gè)結(jié)構(gòu)性的方法，應(yīng)用了技術(shù)和科學(xué)的原理來(lái)分析、評(píng)估、預(yù)防和控制風(fēng)險(xiǎn)，與開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用有關(guān)的危害的負(fù)效應(yīng)。HACCP的7個(gè)原則：①進(jìn)行危害源分析為過(guò)程的每一步驟確定預(yù)防性措施；②確定關(guān)鍵控制點(diǎn)；③設(shè)立關(guān)鍵控制限度；④建立關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控體系; ⑤建立相應(yīng)的整改措施，以便當(dāng)監(jiān)控發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵控制點(diǎn)超出受控狀態(tài)時(shí)采取必要的行動(dòng)；⑥建立體系，證實(shí)HACCP系統(tǒng)有效運(yùn)作；⑦建立文件保存系統(tǒng)[7]。HACCP體系是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)的體系，它通過(guò)對(duì)企業(yè)原有關(guān)鍵控制點(diǎn)的評(píng)價(jià)與控制，鼓勵(lì)企業(yè)不斷改進(jìn)、完善自己的工藝和設(shè)備，并在技術(shù)、管理方面努力創(chuàng)新[8]。

2 A產(chǎn)品HACCP應(yīng)用

2.1 A產(chǎn)品質(zhì)量回顧和偏差分析

回顧A產(chǎn)品的工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)2年來(lái)的數(shù)據(jù)，A產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)53批，其中3批釋放度不合格，OOS（out of specification，檢驗(yàn)結(jié)果偏差）調(diào)查和偏差調(diào)查排除了分析結(jié)果偏差、片芯釋放不佳的可能，確定偏差均發(fā)生于包衣生產(chǎn)的工藝控制。統(tǒng)計(jì)分析A產(chǎn)品的包衣工藝參數(shù)，包括進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度、片床溫度、噴霧速度、包衣時(shí)間、霧化壓力、鍋體轉(zhuǎn)速、噴量、片芯脆碎度、包衣液過(guò)篩目等共10項(xiàng)，均在控制范圍內(nèi)。對(duì)所有批次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，釋放度平均值98.8%，總體標(biāo)準(zhǔn)差9.9%，批間RSD（relative standard deviation，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）為8.0%，批內(nèi)RSD存在很大差異，極差最大值38%，批內(nèi)RSD的標(biāo)準(zhǔn)差4.3%，合格率僅94%。

綜上分析，A產(chǎn)品在包衣生產(chǎn)中工藝穩(wěn)定性較差，可能存在關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCPS）缺失、關(guān)鍵限值不合理等工藝控制偏差，容易發(fā)生釋放度不合格的危害事件，影響到產(chǎn)品質(zhì)量，有必要對(duì)A產(chǎn)品的包衣工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 危害分析

2.2.1 片芯驗(yàn)收

包衣片片芯的質(zhì)量直接影響包衣的外觀，片芯硬度、脆碎度不夠會(huì)導(dǎo)致包衣片碎裂、邊緣磨損等問(wèn)題，通過(guò)制定片芯的硬度和脆碎度內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可控制片芯的質(zhì)量符合包衣工藝的要求。

2.2.2 包衣液配制

包衣液配制是影響釋放度和包衣片外觀的重要因素之一，包衣液不均勻或溶解不完全可能導(dǎo)致包衣片色斑或釋放度改變，應(yīng)對(duì)溶解溫度、攪拌時(shí)間加以控制；包衣液聚合物濃度變化會(huì)引起黏度變化導(dǎo)致釋放度改變、包衣液物理化學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化也可能引起釋放度變化，應(yīng)控制包衣液的存放時(shí)間和溫度，配制后應(yīng)及時(shí)使用，不宜長(zhǎng)時(shí)間存放；包衣液中固狀物細(xì)度不夠會(huì)產(chǎn)生包衣片表面細(xì)度不均的現(xiàn)象，也有可能堵塞噴槍影響噴霧，應(yīng)規(guī)定篩網(wǎng)目數(shù)控制包衣液中固狀物細(xì)度。

2.2.3 薄膜包衣

包衣過(guò)程是一個(gè)持續(xù)動(dòng)態(tài)的工藝控制過(guò)程，工藝參數(shù)之間相互關(guān)聯(lián)。片床的流動(dòng)應(yīng)該均勻，片芯低載或超載均會(huì)導(dǎo)致包衣片混合不均勻，使包衣片的批內(nèi)釋放度偏差過(guò)大，故應(yīng)確認(rèn)裝載量。此外，包衣鍋轉(zhuǎn)速快慢會(huì)使包衣片黏片、衣膜出現(xiàn)裂紋、破裂、剝落或邊緣磨損，應(yīng)適當(dāng)控制轉(zhuǎn)速。包衣液攪拌速度快產(chǎn)生的氣泡使包衣片產(chǎn)生針孔，攪拌速度慢包衣液不均勻會(huì)使包衣片釋放度不合格，可對(duì)攪拌速度進(jìn)行適當(dāng)控制。包衣后片面質(zhì)量的關(guān)鍵在于整個(gè)操作條件的掌握，要處理好干燥溫度、霧化量、包衣滾筒轉(zhuǎn)速三者之間的關(guān)系，這是薄膜包衣操作過(guò)程中的重中之重[9]。影響噴液與干燥之間的平衡參數(shù)有2類，一類與噴液有關(guān)，噴槍類型、數(shù)量、噴射的距離和角度影響到包衣片包裹的均勻程度，最終影響到釋放度，要使每粒片子得到等量的包衣材料，應(yīng)確定噴槍類型、數(shù)量、噴射的距離和角度；噴液速度快、包衣片過(guò)濕會(huì)導(dǎo)致黏片，霧化壓力低、霧滴大可產(chǎn)生“桔皮”膜，二者都可能導(dǎo)致釋放度不合格，應(yīng)控制噴液速度和霧化壓力；噴液量多少最終也會(huì)影響釋放度，可通過(guò)包衣片增重確定噴液量是否足夠。另一類與干燥有關(guān)，進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)量為自變量，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)量，鍋內(nèi)呈合適的負(fù)壓，使出風(fēng)溫度、片床溫度得到控制，避免包衣片過(guò)濕而導(dǎo)致的黏片或釋放度不合格。

2.3 制定HACCP計(jì)劃表

根據(jù)A產(chǎn)品的工藝流程，國(guó)際食品法典委員會(huì)(CAC)推薦的CCP(critical control point，關(guān)鍵控制點(diǎn))判定樹(shù)的邏輯推理方法[3]，鑒別包衣工藝中的CCP，通過(guò)回答4個(gè)問(wèn)題判斷得出11個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)，制定出HACCP計(jì)劃表（表1）。

3 實(shí)施HACCP后產(chǎn)品質(zhì)量的對(duì)比

通過(guò)設(shè)備性能確認(rèn)、A產(chǎn)品工藝驗(yàn)證、設(shè)定中控標(biāo)準(zhǔn)等糾正預(yù)防措施，A產(chǎn)品包衣生產(chǎn)的關(guān)鍵限值從10項(xiàng)增加到22項(xiàng)，修正了關(guān)鍵限值和監(jiān)控頻次，修訂了SOP、工藝規(guī)程和相關(guān)記錄。實(shí)施HACCP后，對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的10批A產(chǎn)品的包衣質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，未發(fā)生包衣片外觀和釋放度不合格，對(duì)10批的釋放度數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析(表2)，實(shí)施后釋放度批間和批內(nèi)差異都明顯減小，取得了顯著的效果，切實(shí)降低了A產(chǎn)品包衣工藝的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

表1 A產(chǎn)品包衣工藝HACCP計(jì)劃

表2 實(shí)施HACCP前后釋放度數(shù)據(jù)對(duì)比分析

4 討論

HACCP是一種有效的評(píng)估危害和建立控制體系的風(fēng)險(xiǎn)管理工具，通過(guò)對(duì)A產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的危害分析，評(píng)估對(duì)釋放度和外觀的影響程度，查找出潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素，確定片芯的硬度和脆碎度控制、包衣液配制和存放條件的要求，以及包衣過(guò)程中裝載量、包衣液攪拌、噴槍、風(fēng)量和溫度、霧化壓力、噴液、鍋體轉(zhuǎn)速、包衣時(shí)間11個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)，通過(guò)建立恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)控制片芯質(zhì)量、對(duì)儀表進(jìn)行校準(zhǔn)保證設(shè)備性能、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證確認(rèn)關(guān)鍵限值等糾正預(yù)防措施，并規(guī)定監(jiān)控頻次加以控制，解決了A產(chǎn)品釋放度不佳的質(zhì)量問(wèn)題，從而有效地降低風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，進(jìn)行工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并不需要額外增加驗(yàn)證工作，通過(guò)對(duì)關(guān)鍵工藝的分析和控制，可以有效地節(jié)省資源，降低運(yùn)行成本，保障企業(yè)持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的藥品。

[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號(hào)）[EB/OL].(2011-01-17)[2012-08-28].http://www.sda.gov.cn/ws01/cl0053/58500.htm.

[2]WHO.Application of hazard analysis and critical control point(haccp) methodology to pharmaceuticals[EB/OL].[2013-04-10].http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS908/WHO_TRS_908-Annex7.pdf.

[3]李鈞,李志寧.藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[M].北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2011: 160-161,51-53.

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南.口服固體制劑[M].北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2011: 127-131.

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[6]徐曉華,章新,閻超.HACCP方法在藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(8): 631-634.

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[9]田耀華.高效包衣機(jī)操作參數(shù)與薄膜包衣質(zhì)量影響因素的探討[J].機(jī)電信息,2006(4): 25-29.