吳玲 孫秉香

（蘭州市城關(guān)區(qū)人民醫(yī)院藥械科，甘肅 蘭州 730030）

1例甲亢患者使用G-CSF相關(guān)不良事件的病例分析

吳玲 孫秉香

（蘭州市城關(guān)區(qū)人民醫(yī)院藥械科，甘肅 蘭州 730030）

通過臨床藥師對(duì)1例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）相關(guān)不良事件進(jìn)行了分析，體現(xiàn)了臨床藥師對(duì)促進(jìn)合理用藥，預(yù)防或減少藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生，保護(hù)患者用藥安全發(fā)揮著積極的作用。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥；粒細(xì)胞集落刺激因子；不良事件

藥物不良事件（adverse drug event，ADE）是指使用某種藥物而出現(xiàn)的任何不利的臨床事件（包括偶然事件），該事件與藥物治療本身無須有確切的因果關(guān)系[1]。它包含由可疑藥物引起的不良反應(yīng)（ADR），也包含臨床新出現(xiàn)的各種偶然事件及不良損害（例如在使用某種藥物期間出現(xiàn)的病情的惡化、并發(fā)癥、就診或住院以及化驗(yàn)結(jié)果異常等）。藥師在臨床工作中除了完成ADR的監(jiān)測工作，也應(yīng)對(duì)其他ADE可能對(duì)患者造成的損害保持高度的警惕，適時(shí)開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。本病例為1例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）過程中出現(xiàn)劇烈頭痛，臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中適時(shí)提出干預(yù)意見，保障了治療順利進(jìn)行。

1 病例資料

患者，女，25歲，乏力、心慌、消瘦2年?；颊哂谌朐呵?2年妊娠時(shí)出現(xiàn)多汗、手抖、乏力、心慌、消瘦、情緒激動(dòng)，本院以“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”收住入院進(jìn)行第1次治療，癥狀控制后出院，醫(yī)囑：口服，丙基硫氧嘧啶、左旋甲狀腺素鈉（優(yōu)甲樂）、利血生和維生素 B4等，定期在本院門診復(fù)查。于2012年3月26日門診復(fù)查結(jié)果：體溫（T）：36.4℃，脈搏（P）：78次 /min，呼吸（R）：20次 /min，血壓（BP）：100/60 mmHg,甲狀腺Ⅲ度腫

大，質(zhì)軟，無壓痛，未及雜音及震顫；雙上肢平伸震顫，雙下肢輕度水腫，其他詳細(xì)結(jié)果見表1。

表1 門診復(fù)查結(jié)果

從表1門診復(fù)查結(jié)果分析后，門診又以“甲狀腺功能亢進(jìn)癥；粒細(xì)胞減少癥”第2次收住入院。

2 臨床藥師與醫(yī)師協(xié)同治療經(jīng)過

詳見表2。

表2 住院期間檢查結(jié)果

3 分析與討論

3.1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥對(duì)各系統(tǒng)的損害

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是由多種病因?qū)е麦w內(nèi)甲狀腺激素分泌過多而引起的甲狀腺毒癥，以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征?？梢詫?duì)患者的多系統(tǒng)造成損害。

3.1.1 常見的系統(tǒng)損害表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面 ①對(duì)造血系統(tǒng)的損害：會(huì)導(dǎo)致 WBC減少、貧血、PLT減少等；②導(dǎo)致肌無力、肌肉萎縮等并發(fā)癥；③對(duì)心血管系統(tǒng)的損害：導(dǎo)致心動(dòng)過速、心律失常（如早搏、房顫等）、血壓升高、心臟增大、心力衰竭、心絞痛、心肌梗死等甲狀腺功能亢進(jìn)癥性心臟病。甲狀腺功能亢進(jìn)癥的病程越長，甲狀腺功能亢進(jìn)癥性心臟病發(fā)生的可能性越高，且甲狀腺功能亢進(jìn)癥治愈后甲狀腺功能亢進(jìn)癥性心臟病需更長的時(shí)間才能恢復(fù)，個(gè)別患者甚至不能恢復(fù)正常。④對(duì)消化系統(tǒng)的損害：會(huì)導(dǎo)致肝臟功能受損、肝細(xì)胞壞死變性、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝腫大、膽汁淤積性黃疸、胃腸功能紊亂、極度消瘦等并發(fā)癥。輕度甲狀腺功能亢進(jìn)癥影響患者學(xué)習(xí)、工作和生活，嚴(yán)重的可引起甲狀腺危象，全身衰竭等嚴(yán)重后果，甚至死亡。臨床醫(yī)生對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者應(yīng)進(jìn)行積極的治療。第7版《中國甲狀腺疾病防治指南》指出甲狀腺功能亢進(jìn)癥的一般治療包括休息，補(bǔ)充足夠熱量和營養(yǎng)（包括糖、蛋白質(zhì)和B族維生素）。

3.1.2 臨床治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥主要采用以下3種方式 ①抗甲狀腺藥物；②131碘治療；③甲狀腺次全切除手術(shù)。本例患者肝損害伴WBC減

少，診斷依據(jù)《中國國家處方集》[2]，外周血 WBC計(jì)數(shù)低于4×109/L，稱WBC減少癥，N的絕對(duì)值低于 1.5×109/L，稱為粒細(xì)胞減少癥，當(dāng) N低于0.5×109/L，稱粒細(xì)胞缺乏癥。N減至 1×109/L，WBC數(shù)減至2×109/L以下時(shí)為使用G-CSF的指征。該患者沒有達(dá)到使用G-CSF的指征，而且僅使用1次WBC就超過了正常值，說明該患者不應(yīng)使用G-CSF，用口服升高WBC藥物即可。

3.2 臨床上PLT減少的可能原因

3.2.1 PLT生產(chǎn)減少 ①特發(fā)性PLT減少性紫癜、慢性再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合癥；②感染；③放、化療后引起PLT生成減少。

3.2.2 PLT破壞增多 ①自身免疫性疾病引起：如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等；②人類免疫缺陷病毒（HIV）；③藥物性PLT減少癥：某些抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗甲狀腺藥等。使用激素如強(qiáng)的松治療往往起效較快。

3.2.3 血栓性PLT減少性紫癜（TTP） 一種較少見的彌散性微血管血栓-出血綜合征。臨床以PLT減少性紫癜，微血管病性溶血、神經(jīng)精神癥狀、腎損害和發(fā)熱典型五聯(lián)征表現(xiàn)為特征。

3.2.4 PLT分布異常引起PLT生成減少 如脾功能亢進(jìn)、肝硬化等。

本文病例患者的PLT減少主要考慮由患者本身的疾病甲狀腺功能亢進(jìn)癥和治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥所服用的藥物引起。建議醫(yī)師治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的同時(shí)關(guān)注患者血象的變化，進(jìn)行病因和對(duì)癥治療。

4 總結(jié)與體會(huì)

粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥是抗甲狀腺藥物最嚴(yán)重的副作用之一,常常導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的感染,重者可致患者死亡。臨床上治療WBC減少的藥物有重組人 G-CSF、重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、肌苷等，自身免疫性粒細(xì)胞減少癥和免疫介導(dǎo)機(jī)制所致的粒細(xì)胞減少可用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療。G-CSF是一種重要的造血生長因子，通過復(fù)雜的信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，主要作用于粒細(xì)胞系的造血祖細(xì)胞,誘導(dǎo)其分化、成熟，同時(shí)具有激活成熟N的功能。特異地調(diào)節(jié)粒系細(xì)胞的增殖、分化和自骨髓的釋放，使N從血管周圍間隙向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)N的趨化活性，從而增強(qiáng)了WBC的作用[3]。其ADR集中在骨痛、肌肉酸痛、頭痛、乏力、WBC增多等方面[4]?？辜谞钕偎幬锏?ADR頭痛、眩暈、關(guān)節(jié)痛也比較常見。患者原先使用抗甲狀腺藥物沒有頭痛反應(yīng)，使用 G-CSF后有頭痛反應(yīng)，停止使用后頭痛癥狀緩解，再次使用，再次頭痛，按照 ADR因果關(guān)系判斷的5項(xiàng)原則，符合3項(xiàng)判斷條件，即：①存在合理的時(shí)間關(guān)系；②該反應(yīng)具有發(fā)生的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)；③患者停藥后相關(guān)反應(yīng)減輕直至消失，患者頭痛不已與使用 G-CSF的關(guān)系密切。本例患者使用G-CSF屬于無指征用藥，故應(yīng)及時(shí)停止使用。強(qiáng)的松屬于中效糖皮質(zhì)激素類藥物，免疫抑制治療，可以減少因使用丙基硫氧嘧啶造成 WBC的減少和肝功能的損害，本例患者小劑量、短期使用是合理的。

患者在治療過程中的任何異常臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)都可能與藥物治療有關(guān)，臨床藥師在參與臨床治療的過程中，既能協(xié)助醫(yī)生把握主要治療原則，同時(shí)也能善于注重細(xì)節(jié)的觀察和分析，從中發(fā)現(xiàn)許多藥物相關(guān)性問題。這不僅僅包括ADE的發(fā)現(xiàn)與報(bào)告，更重要的是幫助患者解決許多關(guān)乎藥物治療、生活質(zhì)量以及用藥依從性等方面的關(guān)鍵問題，發(fā)揮臨床藥學(xué)的專業(yè)作用。

[1] 藥物流行病學(xué)系列名詞解釋（3）[J].藥物流行病學(xué)雜志，2003，12（1）：49.

[2] 《中國國家處方集》編委會(huì).中國國家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷）[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：314.

[3] 樊娟，徐健，徐功立，等.粒細(xì)胞集落刺激因子受體檢測及其臨床意義[J].中國免疫學(xué)雜志，2002，18（4）：281-283.

[4] 李舜，郭益靜，陳力，等.重組人粒細(xì)胞集落刺激因子不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[J].中南藥學(xué)，2011，9（12）：932-936.

Case Analysis of the Adverse Drug Event Related with G-CSF Used in A Patient with Hyperthyroidism

Wu Ling，Sun Bingxiang （Drug and Equipment Department of the People’s Hospital of Chengguan District of Lanzhou City，Gansu Lanzhou 730030，China）

In this paper the G-CSF-related adverse event was analyzed by clinical pharmacist which happened in a patient with hyperthyroidism after use of this medicine.The active role of clinical pharmacist was proved for promoting rational use of medicines，prevention and reducing the occurrence of ADRs and ensuring the safety of medication in patients.

Hyperthyroidism；Granulocyte Colony-stimulating Factor（G-CSF）；Adverse Event

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.12.009

2012-12-30）

吳玲，女，副主任藥師。研究方向：內(nèi)分泌專業(yè)臨床藥學(xué)研究。通訊作者E-mail：wulingjingjing@163.com