李國(guó)敬，徐延敏

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津300211）

糖尿病是一種全身性代謝紊亂性疾病，作為冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)性因素，其血管病變是冠心病的發(fā)病基礎(chǔ)。1995年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院報(bào)道，心血管疾病病死率占糖尿病死亡原因的80%，其中75%死于冠心病[1]。糖尿病存在多種引發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素，但若及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及早預(yù)防并及時(shí)給予治療，可有效減少不良心血管事件發(fā)生，有效延長(zhǎng)患者的生命。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）確立了血清平均糖化血紅蛋白（HbAlc）作為糖尿病血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，HbAlc≤7%被認(rèn)為是減少心血管并發(fā)癥的合適水平。然而目前大量研究表明強(qiáng)化降糖治療并未使心血管事件的發(fā)生率顯著降低，這促使筆者在糖尿病的降糖策略上有了更深層次的思考，糖尿病患者是否均需要強(qiáng)化降糖？哪些病人適合強(qiáng)化降糖？不同患者如何確定降糖治療的靶目標(biāo)？現(xiàn)將2006年2月-2007年6月我院收治的330例2型糖尿病合并冠心病患者的臨床基本特征及MACE發(fā)生情況進(jìn)行回顧性分析，探討強(qiáng)化降糖治療與MACE事件的關(guān)系，以提高對(duì)本病的診療水平和預(yù)防措施，有效降低此類患MACE的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)入選2006年2月-2007年6月在我院經(jīng)冠脈造影證實(shí)的冠心病合并2型糖尿病的330例患者，年齡39～85歲，其中男性151例，女性179例，2型糖尿病診斷依據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往明確糖尿病病史。（2）2次以上空腹血糖（FGB）≥7.0mmol/L。（3）口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）餐后2h血糖（2hPBG）≥11.1mmol/L。冠心病診斷以冠脈造影術(shù)陽(yáng)性為準(zhǔn)，即至少1支冠脈或其主要分支血管腔直徑狹窄≥50%為病變陽(yáng)性。

1.2 研究方法 回顧性查閱分析330例糖尿病合并冠心病患者的病例資料，所有觀察的患者至少有1次心臟科住院經(jīng)歷，入選的每例患者每年內(nèi)均有3次及3次以上糖化血紅蛋白數(shù)值的原始記錄，且3年內(nèi)糖化血紅蛋白水平較穩(wěn)定，分組時(shí)取HbA1c的平均值。（1）觀察臨床基本特征，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史及高血脂病史等。（2）統(tǒng)計(jì)不良心血管事件及低血糖事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果中數(shù)據(jù)連續(xù)性變量以±s表示,組間比較用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間連續(xù)型變量比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.13 組患者的基本臨床表現(xiàn) 回顧了330例患者第一次出院后3年內(nèi)的不良心血管事件，有以下特征：年齡、糖尿病病程和HbA1c水平之間有顯著性差異（P=0.019vs0.000vs0.000<0.05），見表1。

表1 3組患者的基本臨床特征比較

2.23 組患者組間比較 強(qiáng)化降糖組非致死性心肌梗死、再次心肌梗死、心衰、猝死、CABG術(shù)發(fā)生率較低，但組間差異無顯著性，微血管病變發(fā)生率也較低，組間比較后差異有顯著性，全因性死亡率卻較高，但組間比較差異無顯著性，見表2。

表2 MACE發(fā)生情況比較[n（%）]

2.33 組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較 經(jīng)過統(tǒng)計(jì)3組之間總MACE發(fā)生率顯著不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002<0.05），強(qiáng)化降糖會(huì)帶來許多的潛在危險(xiǎn)，其中最常見的是低血糖事件，3組之間低血糖發(fā)生率明顯不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P=0.005<0.05），見表3。

表3 3組患者的低血糖事件及總MACE發(fā)生率情況比較[n（%）]

2.43 組間兩兩比較 強(qiáng)化降糖組較另外兩組總MACE發(fā)生率均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036vs0.003<0.05），微血管病變發(fā)生率也均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000vs0.011<0.05），強(qiáng)化降糖組低血糖發(fā)生率較另外兩組均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018vs0.004<0.05）；而標(biāo)準(zhǔn)降糖組和寬松降糖組比較（B組和C組），總MACE發(fā)生率和微血管病變發(fā)生率無明顯差異（P= 0.165vs0.471＞0.05），見表4。

表4 3組患者兩兩比較總MACE發(fā)生率、微血管病變、低血糖發(fā)生情況（χ2/P）

3 討論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，黏附于血管壁，造成冠狀動(dòng)脈狹窄、心肌供血不足而引起的機(jī)能障礙和（或）器質(zhì)性病變，又稱缺血性心臟病。冠心病患者合并糖尿病患者由于微血管、自主神經(jīng)和大血管病變同時(shí)累及心臟，常使得臨床表現(xiàn)不典型，無法得到快速而準(zhǔn)確的診斷。有研究表明：糖尿病患者的冠心病發(fā)病率明顯高于非糖尿病患者，約有80%的2型糖尿病患者死于心血管疾病，其中絕大多數(shù)死于冠心病[2]。因糖化血紅蛋白水平不受血糖濃度短期波動(dòng)的影響，可反映糖尿病患者近一段時(shí)期的血糖水平，是血糖監(jiān)測(cè)的一個(gè)重要指標(biāo)[3]。HbA1c水平與人體血糖濃度呈正相關(guān)，一直被認(rèn)為是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖水平的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。近年來的臨床研究表明，過高的糖化血紅蛋白可改變紅細(xì)胞對(duì)氧的親和力，使心肌細(xì)胞缺氧，引起糖脂代謝異常，血脂升高，血液粘滯度增大，使心血管病變的發(fā)生率大大增加。單純冠心病患者糖代謝尚未發(fā)生異常，但其HbA1c水平已明顯高于正常值[5]，因此本研究根據(jù)血清平均HbAlc水平進(jìn)行分組。

3.1 強(qiáng)化降糖治療與MACE發(fā)生率及低血糖事件的關(guān)系 此項(xiàng)回顧性分析顯示，強(qiáng)化降糖組MACE發(fā)生率顯著較低，但強(qiáng)化降糖組患者的不良事件，主要是低血糖的發(fā)生率顯著增加。同樣ADVANCE[6]、ACCORD[7]和VADT[8]研究均看到了這一現(xiàn)象，ACCORD研究的結(jié)果顯示在伴有冠心?。?0%）高危人群，實(shí)現(xiàn)血糖“正?；辈粌H沒能減少全因死亡,反而增加了22%死亡風(fēng)險(xiǎn)，且這些死亡是不明原因的死亡，VADT，ADVANCE的研究顯示強(qiáng)化治療低血糖伴隨死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，而原先存在冠心病者的死亡風(fēng)險(xiǎn)僅增加2倍，本項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖組死亡率較高（9.1%vs4.9%vs6.1%），但組間比較后發(fā)現(xiàn)無顯著性差異，強(qiáng)化降糖治療所引起的低血糖是導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，可見安全血糖控制的重要性。同樣，Desouza等[9]、Fisman等[10]的研究也發(fā)現(xiàn)低血糖與心臟缺血顯著相關(guān)，低血糖是冠心病患者全因死亡率的重要因素，避免急性冠脈事件中的低血糖和高血糖同等重要，因此，在控制血糖達(dá)標(biāo)的情況下，應(yīng)盡量避免低血糖現(xiàn)象的發(fā)生，尤其是老年人。

3.2 強(qiáng)化降糖治療與大血管并發(fā)癥的關(guān)系 強(qiáng)化降糖組總MACE發(fā)生率較另外兩組顯著降低，但其中大血管不良事件，如非致死性心肌梗死、再次心肌梗死、卒中等，雖然有所降低，但差異無顯著性。UKPDS[11]研究證實(shí)，新診斷的2型糖尿病患者中有近50%出現(xiàn)了大血管并發(fā)癥的臨床證據(jù)，UKPDS的研究結(jié)果還表明，2型糖尿病患者強(qiáng)化降糖血糖控制組任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)危險(xiǎn)性下降12%，但糖尿病心肌梗死危險(xiǎn)性下降16%、心衰危險(xiǎn)性下降9%、糖尿病相關(guān)死亡危險(xiǎn)性下降10%均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也就是說這些大血管并發(fā)癥下降的并不明顯，本項(xiàng)回顧性分析進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，這提示2型糖尿病大血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性似乎更為復(fù)雜，因此導(dǎo)致大血管病變的原因可能不單純是高血糖，目前大量研究表明，2型糖尿病患者心血管病變的危險(xiǎn)因素包括低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、高血壓、吸煙、肥胖及糖化血紅蛋白等。因此應(yīng)用整體的視點(diǎn)來看待糖尿病合并冠心病患者，全面關(guān)注多種危險(xiǎn)因素，控制好血糖同時(shí)積極控制血壓和血脂等以降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，形成以血糖為中心轉(zhuǎn)向以防治心血管事件為中心的多危險(xiǎn)因素綜合防治策略[12]，這才有可能減少大血管病變的發(fā)生。黎瑤等[13]認(rèn)為新近揭曉的丹麥Steno-2研究就顯示了綜合強(qiáng)化控制各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)。

3.3 早期強(qiáng)化降糖治療的重要性 本項(xiàng)回顧性研究中所有患者糖尿病病程較長(zhǎng),心血管危險(xiǎn)因素較多，且早期未嚴(yán)格控制血糖，這可能是導(dǎo)致強(qiáng)化降糖組大血管并發(fā)癥減少并不顯著的原因。UKPDS研究從1977年開始,入選4209例新診斷的2型糖尿病患者,研究的起點(diǎn)是新近診斷、病情較輕的患者,平均隨訪10年,研究結(jié)束后繼續(xù)進(jìn)行了10年的后續(xù)追蹤試驗(yàn),UKPDS的前期結(jié)果證明任何程度的HbA1c下降都可以獲得微血管、大血管收益。因此對(duì)于新近診斷糖尿病的患者，應(yīng)及早進(jìn)行強(qiáng)化治療使血糖控制在理想范圍并且持之以恒,從而顯著減少心肌梗死、微血管病變等。有研究顯示，中國(guó)冠心病患者糖代謝異常患病率為80%，因此對(duì)于冠心病住院及門診患者應(yīng)常規(guī)篩查空腹血糖、餐后血糖或是HbA1c，若單純監(jiān)測(cè)空腹血糖會(huì)漏診75%糖尿病前期和糖尿病患者，臨床上有一部分冠心病患者已患有糖尿病數(shù)年，但自己并不知曉，直到出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥才得以確診，此時(shí)再進(jìn)行強(qiáng)化降糖治療已為時(shí)過晚，收效甚微，相反會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，甚至增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 寬松降糖治療與MACE發(fā)生率的關(guān)系 本項(xiàng)回顧性研究將入選患者根據(jù)HbA1c水平分為3組，和目前一些大型糖尿病并發(fā)癥研究相比，多設(shè)置了一個(gè)寬松降糖組，目的是想回顧性觀察，對(duì)于老年糖尿病合并冠心病、病程較長(zhǎng)及心血管危險(xiǎn)因素較多或是已經(jīng)出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的患者，寬松降糖治療對(duì)不良心血管事件的影響如何，研究結(jié)果顯示，對(duì)于此類患者寬松降糖治療并未顯著增加非致死性心梗、再次心梗、心衰、卒中等的發(fā)生率（表2），和標(biāo)準(zhǔn)降糖組相比，總MACE和微血管病發(fā)生率也并無差異（P=0.165vs0.471＞0.05，表4），因此對(duì)于此類患者，強(qiáng)化降糖未必有益，寬松降糖未必有害，此類患者HbA1c濃度控制在哪一水平還需大樣本研究來證實(shí)，總之降糖治療時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化治療的原則。

強(qiáng)化降糖治療能夠顯著降低糖尿病合并冠心病患者的不良心血管事件，但并未顯著減少大血管事件，同時(shí)更增加了低血糖的發(fā)生率，還有可能增加全因性死亡率。采取早期強(qiáng)化降糖、持久維持血糖達(dá)標(biāo)、綜合控制多種危險(xiǎn)因素的措施，才能切實(shí)地減少糖尿病患者不良心血管事件的發(fā)生。但大量研究表明，HbA1c也并非降的越低越好,根據(jù)ADVANCE等循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果可知,HbA1c目標(biāo)值仍應(yīng)維持在6.5%，在日常臨床工作中，我們?cè)趶?qiáng)化降糖的過程中應(yīng)根據(jù)患者糖尿病病程、心血管并發(fā)癥情況,評(píng)估低血糖風(fēng)險(xiǎn),使血糖安全、平穩(wěn)的達(dá)標(biāo),同時(shí)控制多重危險(xiǎn)因素，對(duì)于老年人、糖尿病病程長(zhǎng)、心腦血管疾病高危人群，更需要在注重安全性的基礎(chǔ)上遵循個(gè)體化治療，必要時(shí)根據(jù)病情，在一定時(shí)期可寬松降糖治療。

［1］ 張磊，王巖，齊秀英.2型糖尿病合并冠心病的危癥因素的配對(duì)病例對(duì)照研究[J].中國(guó)糖尿病雜志，2007，15（8）：501

［2］ 米樹華，陶紅，趙全明，等.冠心病合并代謝綜合征患者的臨床特征與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系[J].中華全科醫(yī)師雜志，2005，4（4）：222

［3］ 凌俠，于淼琛，王衍晶.糖化血紅蛋白測(cè)定在冠心病中的應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（11）：71

［4］ 范泉，郭文怡，賈國(guó)良.冠心病患者糖化血紅蛋白水平與冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)性[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，27（8）：698

［5］ 金文勝，潘長(zhǎng)玉.血糖與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)研究[J].中華糖尿病雜志，2005，13（4）：19

［6］ Zoungas S,Patel A,Chalmers J,et al.Severe hypoglycemiaan Risks of vascular event sanddeath[J].N Engl J Med,2010,363（15）:1410

［7］ Bonds D E,Miller M E,Bergenstal R M,et al.The association between symptomatic,sever ehypoglycaemia and mortality in type2diabetes：retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study[J].British Med J,2010,340（7）：4909

［8］ Duckworth W,Abraira C,Moritz T,et al.Glucose control and Vas cular complications in veteran-s with type2diabetes[J].Nengl J Med,2009,360（2）：129

［9］ Desouza C,Salazar H,Cheong B,et al.Association of hypoglycemia and cardiac ischemia:a study based on continuous monitoning[J]. Diabetes Care,2003,26（5）:1485

［10］Fisman E,Tenenbaum A,Benderly C,et al.Antihgperglenmic treatment in diabetics with coronary disease increased metformin associated mortality over 5-year follow up[J].Cardiology,1999,91（3）:195

［11］UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group.Intensive bloodglu-cos econtrol with sulphonylureas or insul incompared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes（UKPDS 33）[J].Lancet,1998,352（9131）：837

［12］夏城東.糖尿病防治的策略轉(zhuǎn)變[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（臨床決策論壇版），2009，30（4）:4

［13］黎瑤，童南偉.2003年第18屆國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）年會(huì)專題報(bào)道DCCT/EDIC研究和Steno-2研究簡(jiǎn)介[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2004，12（3）:124