程記偉，白宇，張曉菁，候郁青，張利軍，陳學(xué)芬

巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析①

程記偉1，白宇1，張曉菁1，候郁青1，張利軍1，陳學(xué)芬2

目的 評價巴曲酶治療急性腦梗死的臨床療效。方法檢索有關(guān)巴曲酶治療急性腦梗死的隨機對照研究文獻。采用Jadad評分評價納入文獻質(zhì)量。采用RevMan 4.2軟件進行Meta分析。結(jié)果共有38項研究納入分析，其中陰性對照29篇，降纖酶對照6篇，尿激酶對照3篇。巴曲酶在有效率、降低神經(jīng)功能缺損評分、降低纖維蛋白原方面優(yōu)于陰性對照組(P＜0.05)，在神經(jīng)功能缺損評分方面與尿激酶無顯著性差異(P＞0.05)，在有效率方面與降纖酶無顯著性差異(P＞0.05)。結(jié)論巴曲酶可改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評分，降低纖維蛋白原水平。

急性腦梗死；巴曲酶；Meta分析；神經(jīng)功能；纖維蛋白原

[本文著錄格式]程記偉，白宇，張曉菁，等.巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析[J].中國康復(fù)理論與實踐,2013,19 (3):204-209.

流行病學(xué)研究表明，中國擁有世界上最多的腦卒中患者，腦卒中已成為中國人群主要的死亡及致殘原因；其中缺血性腦卒中為最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%[1-3]。目前已有很多隨機對照臨床試驗(randomized controlled trials,RCT)證明巴曲酶對急性腦梗死有較好療效。我們對其進行Meta分析。

1 方法

1.1 資料檢索

檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(1978年～2012年)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(1979年～2012年)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989年～2012年)、萬方數(shù)據(jù)庫(1998年～2012年)、中國循證醫(yī)學(xué)/Cochrane中心數(shù)據(jù)庫、MEDLINE數(shù)據(jù)庫、EMBase數(shù)據(jù)庫，下載有關(guān)巴曲酶治療急性腦梗死的RCT文獻，并手工檢索相關(guān)雜志。檢索詞：巴曲酶、克栓酶、東菱迪芙、DF-521、腦梗死、腦梗塞、缺血性腦卒中、Batroxobin、acute cerebral infarction、stroke。共檢索到164篇文獻。剔除重復(fù)發(fā)表、摘要、綜述、會議、經(jīng)驗總結(jié)、臨床報道、生活保健用藥等文獻。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為RCT；②急性腦梗死的定義符合1995全國腦血管病會議診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT或MRI確診；③組間均衡性好；④療效評定為下列之一：神經(jīng)功能缺損評分、神經(jīng)功能缺損改善率、纖維蛋白原水平(FIB)。巴曲酶治療開始的時間、療程、劑量、給藥途徑不限。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對照組含研究以外的對結(jié)果有重要影響聯(lián)用藥物；②試驗數(shù)據(jù)有明顯缺漏和錯誤、病例資料不完整。

1.3 文獻篩選

制定文獻登記表，下載并復(fù)印納入文獻全文，由2名培訓(xùn)后的評價員按統(tǒng)一規(guī)范的評價方法獨立評價，逐篇閱讀納入文獻，提取相關(guān)信息。提取信息包括文獻題目、作者、發(fā)表年份、研究對象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測量與評價、不良反應(yīng)、隨機法、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進行隨訪、有無失訪等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

所選文獻由2名評價員按Cochrane系統(tǒng)手冊，采用改良后Jadad評分[4]，獨立對納入的所有文獻在隨機序列的產(chǎn)生、隨機隱藏、盲法、退出與失訪4方面進行質(zhì)量評分，總分7分。1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。如有分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

天津分公司以傳統(tǒng)文化為切入點，致力于打造多元的中國石油天津大廈的“廈”文化，已陸續(xù)開展大廈文化建設(shè)系列活動之——“國學(xué)”、應(yīng)急知識安全講座、運動損傷的預(yù)防及康復(fù)治療。系列講座的開展，得到了入駐單位的高度評價和認(rèn)可，加強了各單位溝通及紐帶聯(lián)系，培育入駐企業(yè)對陽光品牌的“依賴度”，最終贏得口碑效應(yīng)。天津分公司將繼續(xù)延伸大廈文化的建設(shè)內(nèi)涵，探索以文化促發(fā)展、促服務(wù)提升的新方式，不斷賦予天津管理模式的強大生命力。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 4.2軟件進行統(tǒng)計分析。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗。若各試驗間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)；否則選擇隨機效應(yīng)模型(random effect model)。對二分類變量資料計算OR及其95%CI；對連續(xù)性變量資料計算加權(quán)均數(shù)差值(WMD)或標(biāo)化均數(shù)差值(SMD)及其95%CI。在神經(jīng)功能缺損評分方面，若采用相同評分方法，計算WMD；若采用正相關(guān)不同評分方法，計算SMD；若采用負相關(guān)不同評分方法，則分別進行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻狀況

初檢得到164篇關(guān)于巴曲酶治療急性腦梗死的文獻，英文1篇，中文163篇。剔除非臨床試驗及聯(lián)合用藥文獻45篇；剔除非隨機對照、重復(fù)發(fā)表、綜述、會議、生活保健用藥等文獻76篇，最終剩余43篇隨機對照文獻。文獻篩選流程參見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

Jadad評分：6分者2篇[6-7]，4分者1篇[8]，3分者5篇[5,9-12]，2分者5篇[13-17]，其余均≤1分。7篇采用盲法[6-7,9-10,13-15]，5篇報道退出與失訪[6-7,12,15,17]。

29篇采用陰性對照，6篇與降纖酶對照，3篇與尿激酶對照，2篇與丹參注射液對照組，2篇與注射用纖溶酶對照，1篇與706代血漿對照。均于發(fā)病后6 h～3 d給藥，治療組分別于開始治療第1、3、5天分別給予10 U、5 U、5 U巴曲酶，平均隨訪2～3周。

由于對照藥物不同，不宜合并分析。剔除較少采用(2篇及以下)的對照設(shè)計，納入38項研究進行Meta分析。

以神經(jīng)功能缺損評分和FIB為療效指標(biāo)的文獻，漏斗圖分布均欠對稱(圖2)，提示可能存在一定的發(fā)表性偏倚。

2.3 陰性對照

在29項陰性對照研究中，14項報道了神經(jīng)功能缺損評分，其中10項采用中國腦卒中神經(jīng)缺損評分(改良SSS)，4項采用歐洲腦卒中評分(ESS)，由于兩項評分呈負相關(guān)，因此分別分析。

10項采用改良SSS的研究，異質(zhì)性檢驗：χ2= 61.13,df=9,P＜0.00001，存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值：WMD=-5.58,95% CI:-6.98～-4.17(Z=7.77,P＜0.00001)。見圖3。

4項采用ESS的研究，異質(zhì)性檢驗：χ2=0.70,df= 3,P=0.87，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。總效應(yīng)值：WMD=8.16,95%CI:5.71～10.62(Z=6.52,P＜0.00001)。見圖4。

8項報道了有效率。異質(zhì)性檢驗：χ2=7.06,df=7,P=0.42，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。總效應(yīng)值 ： OR=4.93,95%CI:3.41～7.14 (Z=8.46,P＜0.00001)。見圖5。

13項報道了給藥結(jié)束后即刻FIB水平。異質(zhì)性檢驗：χ2=142.36,df=12,P＜0.00001，存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值：WMD=-1.51,95% CI:-1.83～-1.19(Z=9.32,P＜0.00001)。見圖6。

2.4 與降纖酶對照

6項研究報道了有效率。異質(zhì)性檢驗：χ2=1.50, df=5,P=0.91，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值：OR=1.15,95%CI:0.67～1.99(Z=0.51,P= 0.61)。見圖7。

5項報道了改良SSS。異質(zhì)性檢驗：χ2=0.63,df= 4,P=0.96，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值：WMD=0.64,95%CI:0.24～1.04(Z=3.15,P= 0.002)。見圖8。

2.5 與尿激酶對照

圖2 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的倒漏斗圖(陰性對照，改良SSS評分及FIB)

3項報道了改良SSS。異質(zhì)性檢驗：χ2=0.07,df= 2,P=0.97，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值：WMD=0.20,95%CI:-0.72～1.13(Z=0.43,P= 0.67)。見圖9。

圖3 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(陰性對照，改良SSS評分)

圖4 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(陰性對照，ESS評分)

圖5 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(陰性對照，有效率)

圖6 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(陰性對照，F(xiàn)IB)

圖7 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(降纖酶對照，有效率)

圖8 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(降纖酶對照，改良SSS)

圖9 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(尿激酶對照，改良SSS)

3 討論

巴曲酶是從矛頭蛇蛇毒提取制得，具有降低血黏度、分解纖維蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用，適用于急性缺血性腦血管疾病、閉塞性血栓脈管炎等癥的治療。

研究表明，纖維蛋白原水平與腦梗死關(guān)系密切，降纖治療是改善腦血供的重要治療措施[18-20]?！?010指南”指出，對不適合溶栓的腦梗死患者，經(jīng)過嚴(yán)格篩選可行降纖治療(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))[3]。多項RCT均報道了巴曲酶較好的臨床療效。但是降纖治療對急性腦梗死療效仍有爭議，歐美等國家未在治療指南中推薦降纖治療[21-23]。

Meta分析是指用統(tǒng)計學(xué)方法對收集的多個研究資料進行分析和概括，以提供量化的平均效果來回答研究的問題。其優(yōu)點是通過增大樣本含量來增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性。

本研究顯示，巴曲酶在有效率、神經(jīng)功能缺損評分、纖維蛋白原等方面優(yōu)于陰性對照組，在神經(jīng)功能缺損評分方面與尿激酶無顯著性差異，在有效率方面等同于降纖酶，改善神經(jīng)功能缺損評分方面略低于降纖酶。

由于遠期療效文獻報道較少，未行Meta分析。有文獻表明，巴曲酶能改善患者的遠期Barthel指數(shù)[12]；間歇靜脈注射巴曲酶能減少高纖維蛋白血癥患者的腦梗死再發(fā)率[5]。但也有文獻表明巴曲酶對遠期療效無明顯影響[6]，因此需行進一步研究。

多數(shù)研究報道了巴曲酶的不良反應(yīng)，如皮下出血、血尿、大便潛血、頭痛、頭暈、發(fā)熱等，多數(shù)停藥后能自行恢復(fù)。也有文獻報道了較高的腦出血并發(fā)癥(12%)[24]。但多數(shù)文獻未對不良反應(yīng)進行統(tǒng)計分析，因此未對不良反應(yīng)行Meta分析。

漏斗圖分析顯示，文獻較多采用的指標(biāo)，如神經(jīng)功能缺損評分、FIB水平等，提示存在一定的發(fā)表偏倚，這可能與陰性研究結(jié)果不易發(fā)表等有關(guān)。發(fā)表偏倚一定程度上影響了本研究的可信度。

由于本次納入文獻質(zhì)量總體偏低，多數(shù)研究隨機方法不明確或錯誤，隨機分配是否隱藏不詳，是否采用盲法不明確，對失訪退出未作描述，且本次檢索文獻有一定的發(fā)表偏倚，因此本次分析不能代替高質(zhì)量的RCT結(jié)果，其結(jié)果有待更多高質(zhì)量RCT進一步明確。

[1]吳兆蘇,姚崇華,趙冬.我國人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的流行病學(xué)研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2003,4(3):236-239.

[2]Wei G,Ji X,Bai H,et al.Stroke research in China[J].Neurol Res,2006,28(1):11-15.

[3]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診療指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):1-5.

[4]Jadad AR,Moore RA,Carroll D.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?[J]. Control Clin Trials,1996,17:1-12.

[5]Xu G,Liu X,Zhu W,et al.Feasibility of treating hyperfibrinogenemia with intermittently administered batroxobin in patients with ischemic stroke/transient ischemic attack for secondary prevention[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2007,18(2): 193-197.

[6]國家十五攻關(guān)項目《腦梗死規(guī)范臨床診治綜合(內(nèi)科)方案》協(xié)作組.尿激酶和巴曲酶治療早期急性腦梗死的療效和安全性研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2006,8(2):104-106.

[7]陳清棠，趙玉賓，鄭亞文，等.巴曲酶注射液(東菱迪芙即東菱精純克栓酶)治療急性腦梗死的臨床試驗[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2000,17(1):27-30.

[8]Gusev EI,Skvortsova VI,Suslina ZA,et al.Batroxobin in patients with ischemic stroke in the carotid system(the multicenter study)[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2006, 106(8):31-34.

[9]黎祥噴,方向韶,邢詒剛.巴曲酶治療急性腦梗塞的臨床研究[J].中山大學(xué)研究生學(xué)刊(自然科學(xué)、醫(yī)學(xué)版),2002,23(2): 53-56.

[10]張忠強.巴曲酶治療急性腦梗死40例療效觀察[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(7):667.

[11]朱曉波,陳國軍,王海洋.不同劑量巴曲酶治療進展性腦梗死的療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2006,9(4):63-64.

[12]何遠宏,晁志文,張敏,等.小劑量尿激酶與巴曲酶對急性進展性腦梗死的治療作用研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2008,33(7): 878-880.

[13]張經(jīng)傳,張經(jīng)良.巴曲酶與尿激酶治療急性腦梗死療效比較[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2004,23(10):747-748.

[14]榮麗華,林永泉.巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效觀察[J].中外健康文摘,2008,5(1):23-25.

[15]張素玲,魏立平.巴曲酶治療重癥腦梗死92例療效觀察[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2004,39(3):528-529.

[16]曹朝陽,李明,戴靜.巴曲酶注射液治療急性腦梗塞80例臨床觀察[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008,17(12):1120-1121.

[17]肇杰,何志義,丁欣.東菱迪芙與降纖酶治療急性腦梗死療效的比較[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2006,35(2):210-212.

[18]李鳳山,王振海,刁士元.急性腦梗死患者血漿纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白水平的改變及其與病情和預(yù)后的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2008,21(2):100-102.

[19]趙琪彥,王莉,王培昌.腦梗死與心肌梗死患者血脂、血尿酸、纖維蛋白原和血小板參數(shù)的變化及其意義[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010,31(1):75-78.

[20]劉海燕,李馨剛,霍云英.腦梗死預(yù)后與纖維蛋白原的關(guān)系[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2008,25(3):377.

[21]丁新生,吳婷,王蔚.歐、美缺血性腦卒中防治指南之我見[J].中華神經(jīng)科雜志,2009,42(12):855-857.

[22]Adams HP Jr,del Zoppo G,Alberts MJ,et al.Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke:a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council,Clinical Cardiology Council,Cardiovascular Radiology and Intervention Council,and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups:the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists[J].Stroke, 2007,38:1655-1711.

[23]The European Stroke Organisation(ESO)Executive Committee and the ESO Writing Committee.Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008[J].Cerebrovasc Dis,2008,25(5):457-507.

[24]賴文軍,潘濤,湯健,等.東菱迪芙治療不同時窗進展性腦梗死的臨床對比分析[J].中國實用醫(yī)藥,2006,1(4):15-17.

Effects of Batroxobin on Acute Cerebral Infarction:A Meta-analysis

CHENG Ji-wei,BAI Yu,ZHANG Xiao-jing,et al.Department of Neurology,Putuo Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200062,China

ObjectiveTo assess the clinical effect of Batroxobin on acute cerebral infarction.MethodsRandomized controlled trials (RCTs)about Batroxobin used for acute cerebral infarction were recalled.The quality of the document were assessed with Jadad scale,and the RevMan 4.3 software was used for Meta-analysis.Results38 RCTs were recalled.29 trials were negatively controlled,6 controlled with Defibrase,and 3 controlled with Urokinase.Batroxobin is more effective than negative controls on neurological function score and fibrinogen(P＜0.05).There was no statistics difference between Batroxobin and Urokinase on the neurological function score(P＞0.05),as well as incidence of improvement between Batroxobin and Defibrase(P＞0.05).ConclusionBatroxobin can effectively improve the neurological function and reduce the fibrinogen for acute cerebral infarction.

acute cerebral infarction;Batroxobin;Meta-analysis;neurological function;fibrinogen

R743.3

A

1006-9771(2013)03-0204-06

2012-12-26

2013-02-16)

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海市200062；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計教研室，上海市201203。作者簡介：程記偉(1979-)，男，河南周口市人，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向：腦血管病。通訊作者：白宇。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.03.002