常永亨

中國(guó)醫(yī)藥國(guó)際交流中心，北京市，100082

美國(guó)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的審批

【作 者】常永亨

中國(guó)醫(yī)藥國(guó)際交流中心，北京市，100082

在各國(guó)對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)督管理的實(shí)踐中，監(jiān)管的嚴(yán)格程度和需要通過的法規(guī)程序是根據(jù)醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)來確定的。該文簡(jiǎn)要介紹了美國(guó)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械進(jìn)入市場(chǎng)的法規(guī)要求。

醫(yī)療器械；法規(guī)；風(fēng)險(xiǎn)；上市前審批

1 美國(guó)的醫(yī)療器械分類

美國(guó)對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)管的法律依據(jù)是《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）中的醫(yī)療器械修正案（Medical Device Amendments）。根據(jù)該修正案，美國(guó)將醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分為三個(gè)管理類別，其宗旨是，對(duì)各類器械產(chǎn)品施以監(jiān)管措施的深度，應(yīng)以保證該類產(chǎn)品的安全性和有效性所必須為原則。

三個(gè)管理類別的劃分和監(jiān)管方式是：

第一類是“普通管理”產(chǎn)品，即危險(xiǎn)性小或基本無危險(xiǎn)性的產(chǎn)品，例如醫(yī)用手套、壓舌扳、手動(dòng)手術(shù)器械、溫度計(jì)等。對(duì)這一類產(chǎn)品，企業(yè)在遞交FDA一2891表格后，產(chǎn)品即可上市。

第二類是“性能標(biāo)準(zhǔn)管理”產(chǎn)品，即具有一定危險(xiǎn)性的產(chǎn)品，例如心電圖儀、超聲診斷儀、輸血輸液器具、呼吸機(jī)等。對(duì)這一類產(chǎn)品，在“普通管理”的基礎(chǔ)上增加實(shí)施依靠“性能標(biāo)準(zhǔn)”（performance standards）進(jìn)行管理的措施，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性、有效性。

第三類是“用于支持或維持生命、對(duì)保護(hù)人類健康起至關(guān)重要的作用，或存在導(dǎo)致病痛或傷害的潛在、過度風(fēng)險(xiǎn)”的產(chǎn)品，例如人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工晶體、人工血管等。這是監(jiān)管投入最深的醫(yī)療器械產(chǎn)品類別。對(duì)這一類產(chǎn)品，“普通管理”和“性能標(biāo)準(zhǔn)管理”措施都不足以保證就其“預(yù)設(shè)用途”（intended use）而言的安全性和有效性，因而所有屬于這一類別的醫(yī)療器械都要執(zhí)行“上市前審批”（Premarket Approval — PMA）的要求。

根據(jù)這個(gè)劃分，美國(guó)市場(chǎng)上三個(gè)類別醫(yī)療器械的存在比例是：第一類約占全部醫(yī)療器械品種的25%，第二類約占全部醫(yī)療器械品種的55%，第三類約占全部醫(yī)療器械品種的20%。

2 上市前審批（PMA）

由食品藥品管理局（FDA）進(jìn)行上市前審批是為保證第三類醫(yī)療器械的安全性和有效性而對(duì)其施行科學(xué)審評(píng)措施的法定程序?；谂c第三類器械相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)水平，F(xiàn)DA斷定單獨(dú)依靠一般或特別的管理不足以保證第三類器械的安全性和有效性，這些器械上市需要依據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》中的第515條提出PMA申請(qǐng)。但某些在1976年醫(yī)療器械修正案發(fā)布前即已進(jìn)入市場(chǎng)的第三類醫(yī)療器械（Class III preamendment devices ）可以履行針對(duì)這些第三類器械的510(k)程序（基于歷史驗(yàn)證）。

PMA是FDA所要求的最嚴(yán)格的器械上市申請(qǐng)，這類器械必須得到FDA批準(zhǔn)方可上市。FDA給予PMA批準(zhǔn)是基于以下判斷：企業(yè)提交的PMA申請(qǐng)資料已經(jīng)包含了足夠的有效科學(xué)證據(jù)，足以保證該器械就其預(yù)設(shè)用途而言的安全性和有效性。PMA是準(zhǔn)予申請(qǐng)人（或持有者）銷售某種器械的私人許可證，但PMA的持有者可以授權(quán)他人使用其有關(guān)資料。PMA申請(qǐng)人通常是指為得到FDA批準(zhǔn)而提交的PMA申請(qǐng)資料的所有權(quán)人或授權(quán)使用人。申請(qǐng)人可以是個(gè)人、合伙企業(yè)、公司法人、協(xié)會(huì)、科學(xué)或?qū)W術(shù)團(tuán)體、政府機(jī)關(guān)或社會(huì)組織，或其它法人實(shí)體，常常是產(chǎn)品的發(fā)明者或開發(fā)者，并且最終成為制造者。FDA 法規(guī)規(guī)定的PMA審查決斷時(shí)間為180天，但實(shí)際時(shí)間通常更長(zhǎng)。在作出一個(gè)批準(zhǔn)或否定決斷之前，F(xiàn)DA的一個(gè)相應(yīng)的顧問委員會(huì)可能會(huì)召開一個(gè)公開會(huì)議來進(jìn)行審評(píng)，然后給FDA提供一個(gè)是否應(yīng)批準(zhǔn)該申請(qǐng)的委員會(huì)建議。FDA將批準(zhǔn)與否的決定通知申請(qǐng)人后，會(huì)在網(wǎng)上發(fā)布一個(gè)公告。這個(gè)公告有兩個(gè)作用：(1) 公布FDA作出該決定所依據(jù)的資料；(2) 給利益相關(guān)者提供一個(gè)在30天內(nèi)向FDA訴求重新考慮該決定的機(jī)會(huì)。

關(guān)于上市前審批的規(guī)定位于聯(lián)邦規(guī)章法典“Code of Federal Regulations”（CFR）第21部第814部分—“上市前審批”中?！堵?lián)邦食品、藥品與化妝品法案》第501（f）節(jié)規(guī)定，不符合PMA要求的第三類器械不得進(jìn)入市場(chǎng)。

3 需要履行PMA的情形

PMA適用于醫(yī)療器械分類中最嚴(yán)格的第三類器械。搜索FDA的產(chǎn)品分類數(shù)據(jù)庫可以找到器械產(chǎn)品的類別，可以得到器械的名稱、類別和一個(gè)連接到聯(lián)邦規(guī)章法典（CFR）的鏈接。CFR提供器械類型名稱、識(shí)別碼和分類信息。對(duì)于1976年醫(yī)療器械修正案發(fā)布之前已進(jìn)入市場(chǎng)的第三類器械，CFR中給出了一個(gè)規(guī)則號(hào)。對(duì)需要PMA的第三類器械，CFR指出該器械為第三類，并提出一個(gè)要求取得PMA的生效期限。如果CFR的規(guī)定中指出“無要求上市前批準(zhǔn)的生效期限”，則應(yīng)提交第三類器械的510（k）。由于需要履行PMA的器械常常牽涉到一些新的概念，許多都不是醫(yī)療器械修正案之前上市的相同類型產(chǎn)品，因而在CFR中沒有分類規(guī)定。對(duì)這種情形，產(chǎn)品類別數(shù)據(jù)庫只給出器械類型名稱和產(chǎn)品代碼。

如果不清楚某一未分類器械是否需要PMA，可以使用“三字母產(chǎn)品代碼”搜索PMA數(shù)據(jù)庫和510(k)數(shù)據(jù)庫（點(diǎn)擊產(chǎn)品類別數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁頂端的超文本鏈接可以找到這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫）。如果有FDA通過的510(k)，且新器械與任意已獲通過的器械實(shí)質(zhì)性等同，則提交 510(k)即可。此外，有的新型器械在產(chǎn)品類別數(shù)據(jù)庫中可能找不到。如果是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)器械（具有第三類器械的特征）且發(fā)現(xiàn)不與任何一個(gè)第一、第二或適用于510(k)的第三類器械實(shí)質(zhì)性等同，則該器械在美國(guó)上市前必須得到PMA批準(zhǔn)。

對(duì)用于血液循環(huán)系統(tǒng)的器械，F(xiàn)DA有特別的審評(píng)要求。FDA的“生物、評(píng)價(jià)、研究中心”（Center for Biologic, Evaluation, Research - CBER）具有血液、血液制品、細(xì)胞療法以及與其相關(guān)的某些醫(yī)療器械方面的完整的專業(yè)知識(shí)。為了利用這些專業(yè)知識(shí)，凡用于血液采集和處理程序以及用于細(xì)胞療法的醫(yī)療器械的上市申請(qǐng)或研究申請(qǐng)（上市前告知、上市前審批和臨床研究器械豁免），都由CBER進(jìn)行審評(píng)。雖然這些產(chǎn)品由CBER審評(píng)，但仍適用醫(yī)療器械法規(guī)。由CBER進(jìn)行審評(píng)的醫(yī)療器械目錄可以上互聯(lián)網(wǎng)查到。CDRH的上市前審批指南和由CBER進(jìn)行審評(píng)的具體醫(yī)療器械指南都可以聯(lián)網(wǎng)或與FDA接洽獲得。

4 PMA申請(qǐng)

PMA申請(qǐng)資料是申請(qǐng)人向FDA提交的用以展示第三類器械的安全性和有效性的符合科學(xué)性和法規(guī)性要求的文件。PMA申請(qǐng)資料中有行政管理成分，但好的科學(xué)成分和科學(xué)撰文是獲得PMA批準(zhǔn)的關(guān)鍵。如果PMA申請(qǐng)資料中缺少管理清單上列明的成分，F(xiàn)DA將拒絕此PMA申請(qǐng)并停止進(jìn)行深度的科學(xué)和臨床數(shù)據(jù)審查。如果PMA申請(qǐng)資料中缺少建立在充分的科學(xué)推論基礎(chǔ)上有效的臨床信息和科學(xué)分析，將會(huì)延遲FDA的審查和批準(zhǔn)。如果PMA申請(qǐng)資料不完整、不準(zhǔn)確、不系統(tǒng)、缺少關(guān)鍵信息、粗劣編制，也可導(dǎo)致延遲批準(zhǔn)或駁回。器械制造商在向FDA寄送PMA申請(qǐng)資料前應(yīng)先進(jìn)行內(nèi)部質(zhì)量控制審查，以保證申請(qǐng)資料具有充分的科學(xué)性，并且編制完美。

資料的技術(shù)部分應(yīng)包含數(shù)據(jù)、信息，使FDA能據(jù)此判斷批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)該申請(qǐng)。技術(shù)部分又通常分為非臨床的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床調(diào)查兩部分。前者應(yīng)包含微生物學(xué)、毒理學(xué)、免疫學(xué)、生物相容性、壓力、磨損、保存期限等實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)或動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。用于安全性評(píng)價(jià)的非臨床研究必須按照21CFR Part 58（針對(duì)非臨床實(shí)驗(yàn)室研究的優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范）進(jìn)行。后者應(yīng)包含研究方案、安全性和有效性數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)和并發(fā)癥、器械失靈和替換、患者信息、患者投訴、所有個(gè)體受試者的數(shù)據(jù)列表、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，以及臨床調(diào)查中獲得的任何其它信息。

5 PMA補(bǔ)充/修正(PMA Supplements and Amendments)

PMA補(bǔ)充/修正是申請(qǐng)人向FDA提交對(duì)最初的PMA申請(qǐng)資料做出變更/修正的文件。雖然PMA補(bǔ)充適用于已獲批準(zhǔn)的PMA，但在很多情況下，對(duì)于一個(gè)還未獲批準(zhǔn)的PMA或PMA的補(bǔ)充文件也可以進(jìn)行修正。

具體說來，PMA補(bǔ)充是申請(qǐng)人就一個(gè)已獲PMA批準(zhǔn)的器械所發(fā)生的對(duì)安全性和有效性有影響的變化所補(bǔ)充提交的資料。而就正在審查中的PMA補(bǔ)充資料再次向FDA提交的補(bǔ)充資料叫做補(bǔ)充資料的修正。PMA修正包括對(duì)一個(gè)批準(zhǔn)前的PMA或PMA補(bǔ)充所提交的所有補(bǔ)充資料，或就一個(gè)批準(zhǔn)后的PMA或PMA補(bǔ)充所做的后續(xù)反應(yīng)。這種情形與“臨床研究器械豁免”（Investigational Device Exemption - IDE) 情形的補(bǔ)充資料定義用語稍有不同：IDE補(bǔ)充是指一個(gè)IDE批準(zhǔn)后對(duì)其提交的任何補(bǔ)充資料，IDE修正是指一個(gè)IDE獲得批準(zhǔn)前對(duì)其提交的任何補(bǔ)充資料。

6 PMA審評(píng)程序

對(duì)PMA申請(qǐng)進(jìn)行的審評(píng)包含四個(gè)步驟：

(1) 由FDA工作人員對(duì)申請(qǐng)資料的完整性進(jìn)行形式審查和有限的技術(shù)審查（立檔審查）；

(2) 由適任的FDA審查人員進(jìn)行深入的科學(xué)審查、形式審查和質(zhì)量體系審查；

(3) 由適任的專家小組進(jìn)行審評(píng)并提出建議（專家組審評(píng)）；

(4) 最終審議、歸檔、發(fā)出FDA的決定通知。

6.1 PMA申請(qǐng)的立檔（21CFR.814.42）

在進(jìn)行形式審查和有限的技術(shù)審查過程中，F(xiàn)DA依據(jù)FD&C Act和PMA法規(guī)（21CFR814）規(guī)定的資料要求以及拒絕立檔政策對(duì)申請(qǐng)資料進(jìn)行審查，以判斷一項(xiàng)PMA申請(qǐng)是否應(yīng)予立檔。FDA制定了專門的資料檢查表用于PMA申請(qǐng)的立檔決定。

對(duì)一項(xiàng)申請(qǐng)予以立檔意味著FDA已作出門檻判斷——該申請(qǐng)資料的完整度已足以開始進(jìn)行深入審評(píng)。FDA在收到PMA申請(qǐng)的45天內(nèi)，將通知申請(qǐng)人是否已對(duì)該申請(qǐng)立檔。通知函中有PMA參考號(hào)和FDA對(duì)該P(yáng)MA申請(qǐng)的立檔日期。如果適用于加快審評(píng)情形，也會(huì)在此時(shí)告知。立檔日期是表示審評(píng)機(jī)構(gòu)收到一項(xiàng)接受立檔的PMA申請(qǐng)的日期，180天的PMA審評(píng)期限從這一天開始算起。

對(duì)于不符合最低門檻要求的申請(qǐng)，F(xiàn)DA不予立檔進(jìn)行實(shí)質(zhì)性審評(píng)。如果資料中的信息或數(shù)據(jù)表達(dá)含糊、不完整，或經(jīng)不起嚴(yán)格的科學(xué)審評(píng)，F(xiàn)DA可以認(rèn)為該P(yáng)MA申請(qǐng)不完整，不予立檔。

對(duì)于不予立檔的PMA申請(qǐng)，F(xiàn)DA會(huì)將拒收的原因通知申請(qǐng)人。通知中會(huì)給出申請(qǐng)資料中導(dǎo)致不予立檔的缺陷，也會(huì)給出PMA參考號(hào)。FDA會(huì)建議制造商必須補(bǔ)充哪些資料，或采取哪些步驟，使申請(qǐng)得以符合立檔要求。對(duì)于不予立檔的申請(qǐng)，申請(qǐng)人可以：

(1) 補(bǔ)充符合FD&C Act第§515（c）(1)(A)-(G)節(jié)和21 CFR 814.20要求的資料后，重新提交PMA申請(qǐng)。重新提交的申請(qǐng)中必須標(biāo)明原始提交的申請(qǐng)中的PMA參考號(hào)。如果重新提交的PMA申請(qǐng)被接受立檔，則FDA接受重新提交的申請(qǐng)的日期為立檔日期。

(2) 于收到拒絕立檔通知的10個(gè)工作日內(nèi)，書面提出與器械審評(píng)辦公室主任就FDA不予立檔的決定進(jìn)行一次非正式會(huì)談的請(qǐng)求。FDA將在收到請(qǐng)求后的10個(gè)工作日內(nèi)進(jìn)行該次非正式會(huì)談，并在非正式會(huì)談后的5個(gè)工作日內(nèi)作出立檔與否的決定。如果FDA此時(shí)接受對(duì)該P(yáng)MA申請(qǐng)立檔，則作出接受立檔決定的日期為立檔日期。如果FDA不改變拒絕立檔的決定，申請(qǐng)人可向CDRH主任提出再次審議請(qǐng)求。CDRH主任的決定將作為公正審評(píng)意義上的最終行政裁定。

6.2 深入審查

接受立檔以后，F(xiàn)DA開始對(duì)PMA申請(qǐng)進(jìn)行實(shí)質(zhì)性審查。審查過程中，F(xiàn)DA如果需要申請(qǐng)人補(bǔ)充任何為使FDA完成審查所必須的信息，會(huì)向申請(qǐng)人發(fā)出重要缺陷或輕微缺陷通知書。在PMA立檔后的100天內(nèi)，申請(qǐng)人可以請(qǐng)求與FDA會(huì)談，討論對(duì)該申請(qǐng)的審查情況。從“PMA百日會(huì)談程序及后續(xù)缺陷指南——CDRH和企業(yè)使用，最終版”中可以找到“百日會(huì)談”的程序。如果申請(qǐng)人主動(dòng)提交或應(yīng)FDA的要求提交了PMA修正申請(qǐng)，其中有出自于先前未報(bào)告過的研究的重要新數(shù)據(jù)、出自于先前報(bào)告過的研究的重要更新數(shù)據(jù)、對(duì)先前提交的數(shù)據(jù)所做的詳細(xì)的新分析結(jié)果、或先前遺漏的重要的必須信息，審評(píng)期限可延至180天。

6.3 專家組審評(píng)

FDA可以委托一個(gè)外部專家組（顧問委員會(huì)）對(duì)PMA申請(qǐng)進(jìn)行審評(píng)。一般情況下，同一種器械中第一個(gè)提交的PMA申請(qǐng)，F(xiàn)DA都會(huì)交給一個(gè)適任的顧問組進(jìn)行審評(píng)和提出建議。此后，一旦FDA確信在判斷該種醫(yī)療器械的安全性和有效性方面所面臨的關(guān)健問題已經(jīng)明了，并且FDA已具備了處理這些問題的能力，便不再把后面接受的同種器械的PMA申請(qǐng)交給專家組審評(píng)，除非某一個(gè)特別的申請(qǐng)中存在一個(gè)只有交給專家組審評(píng)才能得到最佳處理的問題。FDA可以將PMA申請(qǐng)資料或其中的有關(guān)部分交給顧問委員會(huì)中的每一個(gè)成員進(jìn)行審評(píng)。審評(píng)過程中，F(xiàn)DA可能會(huì)與申請(qǐng)人或顧問委員會(huì)溝通，以便對(duì)顧問委員會(huì)成員可能提出的問題做出反應(yīng)，或向顧問委員會(huì)提供補(bǔ)充信息。與申請(qǐng)人和顧問委員會(huì)進(jìn)行的所有溝通，F(xiàn)DA都會(huì)存檔。

對(duì)交給顧問委員會(huì)進(jìn)行審評(píng)的PMA項(xiàng)目，顧問委員會(huì)必須按照21 CFR 14的規(guī)定舉行一次公開的審評(píng)會(huì)。審評(píng)完成后，顧問委員會(huì)必須向FDA提交一份包括委員會(huì)對(duì)該P(yáng)MA項(xiàng)目的建議和提出建議的根據(jù)的最終報(bào)告。顧問委員會(huì)報(bào)告和建議的形式可以是一份由委員會(huì)主席簽名的會(huì)議記錄。

FDA在綜合考慮會(huì)議記錄、專家組建議和其它信息之后對(duì)PMA申請(qǐng)做出最終決斷。FDA會(huì)把是否同意專家組建議以及還需申請(qǐng)人補(bǔ)充哪些信息的情況通知申請(qǐng)人（可予批準(zhǔn)和不予批準(zhǔn)的決定）。如果該申請(qǐng)可予批準(zhǔn)，申請(qǐng)人必須同意“批準(zhǔn)條件”。

6.4 批準(zhǔn)通知

FDA應(yīng)在PMA立檔日之后的180天內(nèi)完成該項(xiàng)PMA審評(píng)以及顧問委員會(huì)報(bào)告和建議，并發(fā)出下列之一：

(1) 依據(jù)§814.44(d)的批準(zhǔn)令；

(2) 依據(jù)§814.44(e)的可予批準(zhǔn)信函；

(3) 依據(jù)§814.44(f)的不可批準(zhǔn)信函；

(4) 依據(jù)§814.45的否決令。

6.4.1 批準(zhǔn)令

FDA于審議了顧問委員會(huì)的最終報(bào)告后，如果沒有發(fā)現(xiàn)PMA否決條款（§814.45）中的任何適用項(xiàng)，即會(huì)向申請(qǐng)人頒發(fā)該P(yáng)MA已獲批準(zhǔn)的命令。FDA以產(chǎn)品說明（labeling）的最終文稿作為批準(zhǔn)PMA申請(qǐng)的基礎(chǔ)，條件是申請(qǐng)人要在產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)前向FDA提交一份最終印刷版的產(chǎn)品說明。FDA會(huì)將該P(yáng)MA的批準(zhǔn)情況向社會(huì)公布，把宣布批準(zhǔn)決定和作為批準(zhǔn)依據(jù)的安全性有效性資料概要（SSED）的公告放到互聯(lián)網(wǎng)上。概要中包括該器械可能存在的對(duì)健康的任何不良作用。公告還給申請(qǐng)人和其它利益相關(guān)者提供了一個(gè)依據(jù)FD&C Act第515(d)(3)節(jié)的規(guī)定對(duì)該項(xiàng)FDA批準(zhǔn)決定提請(qǐng)行政復(fù)議的機(jī)會(huì)。每個(gè)季度，F(xiàn)DA還會(huì)在聯(lián)邦公報(bào)（Federal Register）上刊登一個(gè)本季度發(fā)布過的批準(zhǔn)公告的目錄。依據(jù)§814.9，每一個(gè)批準(zhǔn)公告發(fā)布后，該P(yáng)MA檔案中的數(shù)據(jù)和資料即可供公眾查閱。

6.4.2 可予批準(zhǔn)信函

如果一項(xiàng)PMA申請(qǐng)實(shí)質(zhì)上符合FD&C Act的要求，并且FDA確信當(dāng)申請(qǐng)人補(bǔ)交了有關(guān)具體資料或同意了具體條件以后可以批準(zhǔn)該申請(qǐng)，F(xiàn)DA會(huì)向申請(qǐng)人寄發(fā)一封可予批準(zhǔn)信函。信函中會(huì)說明作為批準(zhǔn)的前提要求申請(qǐng)人補(bǔ)交的資料或要求申請(qǐng)人滿足的條件。例如，F(xiàn)DA可以提出下列批準(zhǔn)條件：

(1) 提交批準(zhǔn)信函中列出的一些資料，比如產(chǎn)品說明終稿；

(2) 由FDA對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所進(jìn)行一次現(xiàn)場(chǎng)審查，證明生產(chǎn)設(shè)施、方法和質(zhì)量控制符合質(zhì)量體系規(guī)定（21 CFR 820），并且，適用時(shí)，查證與批準(zhǔn)該P(yáng)MA相關(guān)的一些記錄；

(3) 依據(jù)FD&C Act第515(d)(1)(B)(ii)節(jié)或520(e)節(jié)，對(duì)該器械的銷售、流通或使用設(shè)置的一些限制。批準(zhǔn)后可以要求申請(qǐng)人同意批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行研究，僅限于處方使用，或要求申請(qǐng)人對(duì)器械的使用者進(jìn)行培訓(xùn)。還可能要求申請(qǐng)人進(jìn)行上市后監(jiān)督、跟蹤。

申請(qǐng)人回復(fù)可予批準(zhǔn)信函時(shí)，可以：

(1) 按要求做出修正；

(2) 將可予批準(zhǔn)信函視為對(duì)該P(yáng)MA申請(qǐng)的否決（21 CFR 814.45），并以發(fā)再議請(qǐng)求書（21 CFR 10.33）的方式要求行政復(fù)議[FD&C Act第515(d) (3)節(jié)]；

(3) 撤回該P(yáng)MA申請(qǐng)。

6.4.3 不可批準(zhǔn)信函

如果FDA確信由于不符合§814.45(a)中的一條或幾條因而不能批準(zhǔn)該申請(qǐng)，或由于申請(qǐng)資料中缺乏關(guān)鍵信息而無法做出批準(zhǔn)決定時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)向申請(qǐng)人寄發(fā)一封不可批準(zhǔn)信函。不可批準(zhǔn)信函會(huì)說明申請(qǐng)資料中存在的缺陷，包括依據(jù)FD&C Act第515(d)(2)(A)-(E)節(jié)的規(guī)定而否決批準(zhǔn)的每一個(gè)理由?？尚械那闆r下，F(xiàn)DA會(huì)告知使該P(yáng)MA申請(qǐng)變?yōu)榭捎枧鷾?zhǔn)的必要做法。

申請(qǐng)人回復(fù)不可批準(zhǔn)信函時(shí)，可以：

(1) 按要求做出修正[依據(jù)§814.37(c)(1)，此類修正屬于重要修正]；

(2) 將不可批準(zhǔn)信函視為對(duì)該P(yáng)MA申請(qǐng)的否決（21 CFR 814.45），并以發(fā)再議請(qǐng)求書（21 CFR 10.33）的方式要求行政復(fù)議[FD&C Act第515(d) (3)節(jié)]；

(3) 撤回該P(yáng)MA申請(qǐng)。

在下列情況下，F(xiàn)DA將PMA申請(qǐng)視為申請(qǐng)人主動(dòng)撤回：

(1) 在FDA寄發(fā)修正要求后180天內(nèi)，申請(qǐng)人未對(duì)該要求做出書面答復(fù)；

(2) 在FDA寄發(fā)可予批準(zhǔn)或不可批準(zhǔn)信函后180天內(nèi)，申請(qǐng)人未對(duì)信函做出書面答復(fù)；

(3) 申請(qǐng)人向FDA提交撤回該P(yáng)MA申請(qǐng)的書面通知。

6.4.4 否決令

如果申請(qǐng)人不遵守PMA法規(guī)的要求，或者FDA認(rèn)為FD&C Act第515(d)(2)(A)-(E)節(jié)中關(guān)于否決PMA的任何一條理由適用，F(xiàn)DA可以否決該P(yáng)MA申請(qǐng)。此外，F(xiàn)DA還可以依下列任一理由否決PMA：

(1) 在重要事實(shí)上存在不實(shí)命題；

(2) 器械的說明文字不符合第801部分關(guān)于說明的規(guī)定，或第809部分關(guān)于人用體外診斷產(chǎn)品的規(guī)定；

(3) 申請(qǐng)人不允許FDA審查人員到器械生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)審查生產(chǎn)設(shè)施和管理控制措施，或獲取、復(fù)制與該申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)相關(guān)的全部現(xiàn)場(chǎng)記錄；

(4) PMA資料中敘述的一個(gè)重要的非臨床的實(shí)驗(yàn)室研究情況不符合21 CFR 58中的GLP規(guī)定，并且沒有解釋該項(xiàng)不符合情況的原因。或者解釋了原因，但該實(shí)驗(yàn)所用的方法與GLP法規(guī)要求之間的差別無法支持該研究結(jié)果的有效性；

(5) PMA資料中敘述的任一人體臨床研究項(xiàng)目，未能按照21 CFR 56關(guān)于機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的規(guī)定或21 CFR 50關(guān)于知情同意的規(guī)定執(zhí)行，因而受試人的權(quán)益或安全沒有得到充分保護(hù)。

FDA依據(jù)§814.17發(fā)出對(duì)PMA申請(qǐng)的否決令。否決令中會(huì)告知申請(qǐng)人資料中存在的缺陷，包括依據(jù)FD&C Act第515(d)(2)節(jié)和第814部分的規(guī)定而予以否決的每一個(gè)理由?？尚械那闆r下，也會(huì)告知申請(qǐng)人以可予批準(zhǔn)的形式提交該P(yáng)MA申請(qǐng)的必要做法。否決令中還包含申請(qǐng)人可以依據(jù)FD&C Act第515(d)(3)節(jié)的規(guī)定要求復(fù)議的告知。

7 PMA收費(fèi)

自2002年10月1日起，F(xiàn)DA開始收取PMA審查費(fèi)。2002年10月26日，醫(yī)療器械審查收取用戶費(fèi)（user fee）的規(guī)定和2002現(xiàn)代化案（Modernization Act of 2002）被寫入法律。這項(xiàng)法律批準(zhǔn)FDA就醫(yī)療器械審查收取費(fèi)用（包括PMA審查）。

2012財(cái)政年度（2011年10月1日至2012年9月30日），對(duì)PMA申請(qǐng)的收費(fèi)規(guī)定如表1所示。

表1 2012財(cái)年器械審評(píng)用戶費(fèi)（美元）Tab.1 FY 2012 device review user fees（$）

表1中所列的申請(qǐng)項(xiàng)目都必須按規(guī)定交費(fèi)，除非申請(qǐng)人有資格免除費(fèi)用或得到豁免。小企業(yè)有資格減少費(fèi)額。必須在提交申請(qǐng)的同時(shí)或之前交費(fèi)。如果沒有付清所有欠費(fèi)，F(xiàn)DA將按申請(qǐng)資料不完整處理，不予立檔。

根據(jù)不同國(guó)家的具體情況，各國(guó)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的審批方式和法規(guī)要求不盡相同。以上美國(guó)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械審批的做法可供我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管中參考或借鑒，也可供欲向美國(guó)出口醫(yī)療器械的企業(yè)參考。

USA Approval of High-risk Medical Device

【 Writer 】Chang Yongheng
China center for pharmaceutical International excharge, Beijing, 100082

During the practice of supervision and management of medical device in different countrie, the strict regulatory and needs of the program by the regulations is to be determined by the risk level of the medical equipment.This paper brie fl y describes the regulatory requirements of the United States to enter the market for high-risk medical device.

medical device, act, risk, pre-market approval

TH77

10.3969/j.issn.1671-7104.2013.02.016

A

1671-7104(2013)02-0132-05

2013-01-13

常永亨，主任，E-mail: cyh0010532@sina.com