張燕，張素華，龔莉琳，任偉，汲寶蘭，段鳳儀，桂靈升，李蓉

在參與炎癥反應的眾多炎癥因子中，超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的靈敏度高，可反映低水平的炎癥狀態(tài)，是最可靠、最容易檢測的炎癥反應標志物。已有眾多證據表明慢性炎癥在心腦血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、周圍血管疾病中起著重要作用，hs-CRP是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖尿病和心血管疾病的獨立危險因子[1-7]。腹型肥胖尤其是內臟型肥胖是慢性低度炎癥的重要原因，與心血管疾病及糖尿病的發(fā)生密切相關[8]。既往多數(shù)研究采用體重指數(shù)(body mass index，BM I)、腰圍(waist circum ference，WC)、腰臀比(waist-hip ratio，WHR)、腰圍身高比(waist-to-height ratio，WHtR)等常規(guī)體脂指標反映內臟脂肪堆積情況[9]。近年來有學者提出新的體脂指標——脂質蓄積指數(shù)(lipid accumulation product，LAP)，該指標是Kahn等[10]利用美國國家營養(yǎng)調查(NHANES Ⅲ)資料，綜合了WC和TG建立的脂質聚集參數(shù)，與BM I、WC、WHR等傳統(tǒng)指標相比能更好地預測心血管疾病、代謝綜合征及糖尿病的發(fā)生[11-12]。2010年Amato等[13]綜合WC、BM I、TG、HDL-C等指標，建立了內臟脂肪指數(shù)(visceral adiposity index，VAI)，并認為VAI可間接反映內臟脂肪功能和IR，VAI增高可以很好地預測心血管代謝疾病的發(fā)生風險。

我們既往的研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病人群中LAP較BM I和WC與IR的關系更為密切[14]。IR常與慢性炎癥狀態(tài)相關，由此，我們推測LAP、VAI與hs-CRP存在相關性。本研究采用橫斷面研究，通過對成年人腰圍、體重指數(shù)、血糖、血壓、血脂譜、胰島素、hs-CRP的測定，探討LAP、VAI與hs-CRP之間是否存在相關性，以及LAP、VAI與hs-CRP之間的相關性是否優(yōu)于BM I、WC、WHR等常用體脂指標與hs-CRP的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 為來自重慶市珞璜電廠社區(qū)的健康體檢人群。入選標準：①年齡20～80歲；②不吸煙或很少吸煙或少量飲酒者(＜20g酒精/d)；③規(guī)律運動＜2h/周。排除標準：①血漿hs-CRP＞10mg/L；②腫瘤、肝腎疾病、風濕性疾病或處于急慢性感染狀態(tài)的患者；③心血管疾病或服用降脂藥物；④服用激素或非甾體類抗炎藥；⑤服用阿司匹林；⑥濫用酒精或藥物。最終納入501例，其中男321例，女180例，年齡41.7±12.5(22～76)歲。

1.2 檢測指標及方法

1.2.1 物理檢測項目 受試者空腹、排尿后測量身高、體重，身高精確到0.5cm，體重精確到0.5kg；受試者立位，經肋弓下緣和髂嵴上緣連線的中點水平繞腹一周測量腰圍，精確到0.5cm。安靜休息5m in后采用常規(guī)汞柱式血壓計測量收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.2.2 生化檢測項目 所有受試者禁食10～14h后于清晨空腹抽取右上肢肱靜脈血10m l分裝。分別測定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(Fins)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白A1(ApoA1)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)。30歲以上患者行75g葡萄糖耐量試驗(OGTT)，測定糖負荷后2h血糖(2hPG)。血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、hs-CRP和血漿葡萄糖均采用全自動生化檢測儀檢測。TC(膽固醇氧化酶法)、TG(去游離性甘油酶法)、HDL-C和LDL-C(勻相測定)均采用日本和光純藥工業(yè)株式會社試劑；ApoA1和ApoB(日本O lympus診斷產品有限公司試劑)、hs-CRP(芬蘭Orion Diagnostic公司試劑盒)均采用免疫透射比濁法測定；血漿葡萄糖采用O lympus原裝試劑(己糖激酶法)測定；胰島素采用德國Roche2010全自動化學發(fā)光儀檢測。

1.3 計算方法 BM I=體重(kg)/身高(m)2；WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)；WHtR=腰圍(cm)/身高(cm)；穩(wěn)態(tài)模型評價胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[15]=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(μU/m l)/22.5。LAP用于描述受試者體內總脂質的蓄積程度，計算公式[10]為：LAP(男)=[WC(cm)－65]×TG(mmol/L)；LAP(女)=[WC(cm)－58]×TG(mmol/L)。

VAI用于反映受試者內臟脂肪功能和IR，計算公式[13]為：VAI(男)=WC(cm)/[39.68+1.88×BM I(kg/m2)]×[TG(mmol/L)/1.03]×[1.31/HDL-C(mmol/L)]；VAI(女)=WC(cm)/[36.58+1.89×BM I(kg/m2)]×[TG(mmol/L)/0.81]×[1.52/HDL-C(mmol/L)]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據以±s表示；偏態(tài)分布數(shù)據以中位數(shù)(四分位間距)表示，在進行統(tǒng)計分析之前將以10為底數(shù)的對數(shù)轉換為符合正態(tài)分布的資料后再進行分析。多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；各變量之間的關系采用Pearson相關分析；采用多元線性前進逐步回歸分析方法篩選與hs-CRP關系密切的變量。以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料 受試對象一般情況及臨床生化指標分布情況見表1。所有501例受試對象中，高血壓患者(有高血壓史或SBP≥140mm H g或DBP≥90mm Hg)共100例，占總例數(shù)的20%；糖尿病患者(有糖尿病史或FPG≥7.0mm o l/L或2hPG≥11.1mmol/L)共40例，占7.98%；腹型肥胖(WC男性＞90cm，女性＞80cm)共92例，占18.4%；根據2007年中國成人高脂血癥預防及治療指南，高甘油三酯血癥(TG＞1.70mmo l/L)共125例，占25.0%；高膽固醇血癥(TC＞5.18mm o l/L)共139例，占27.7%；低高密度脂蛋白膽固醇血癥(HDLC＜1.04mmol/L)共57例，占11.4%；高低密度脂蛋白膽固醇血癥(LDL-C＞3.37mmol/L)共18例，占3.6%。

表1 受試對象一般情況及臨床生化指標分布情況Tab. 1 General data and distribution of clinical biochem ical index of subjects

2.2 hs-CRP三分位數(shù)區(qū)間各指標的比較 501例受試對象中有308例檢測了hs-CRP，并按檢測值的三分位數(shù)區(qū)間分為3組：第1組hs-CRP＜0.21mg/L；第2組hs-CRP 0.22～0.60mg/L；第3組hs-CRP 0.63～8.70mg/L。比較3組患者年齡、BM I、WC、WHR、WH tR、SBP、DBP、FPG、2hPG、Fins、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoAl、ApoB、LAP、VAI的差異，結果顯示：隨著hs-CRP濃度升高，年齡、BM I、WC、WHR、WH tR、SBP、DBP、FPG、2hPG、Fins、HOMA-IR、TG、LDL-C、ApoB、LAP、VAI均顯著升高(P＜0.05)，HDL-C、ApoA1顯著下降(P＜0.0001)，各三分位組均數(shù)間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而TC無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.122，表2)。

2.3 hs-CRP與各危險因素的單相關性分析 將受試對象的血清hs-CRP與年齡、BM I、WC、WHR、SBP、FPG、HOM A-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、LAP、VAI進行Pearson相關分析，結果顯示：hs-CRP與年齡、血壓、血糖、多個脂代謝指標及載脂蛋白均顯著相關。hs-CRP與BM I、WC、WHR、SBP、FPG、HOMA-IR、TG、ApoB、LAP、VAI呈顯著正相關(P＜0.01)，與HDL-C、ApoA1呈顯著負相關(P＜0.0001)，但與TC、LDL-C無顯著相關性(表3)。

表2 hs-CRP三分位數(shù)區(qū)間各變量的比較Tab. 2 Comparison of various variances in tertiles of hs-CRP

2.4 hs-CRP與各危險因素的多元相關分析 以hs-CRP為應變量，年齡、性別、BM I、WC、WHR、SBP、FPG、HOMA-IR、TG、HDL-C、ApoA1、ApoB、LAP、VAI等為自變量進行多元線性前進逐步回歸分析，以了解與hs-CRP關系密切的影響因素，進一步考察LAP、VAI對hs-CRP的影響大小，結果顯示：當F=48.744時，僅WC進入回歸方程(P＜0.0001)，LAP和VAI均未進入回歸方程，表明與hs-CRP關系最為密切的因素為WC，提示WC為hs-CRP的獨立預測因子。

表3 hs-CRP與各變量的Pearson相關性分析Tab. 3 Pearson correlation between hs-CRP and different variances

3 討 論

慢性炎癥是眾多心血管代謝疾病的共同特征，而hs-CRP被認為是健康人群中未來心血管事件發(fā)生較強的預測因子之一[16-17]。腹型肥胖指過多的脂肪在皮下或內臟器官沉積，是引起慢性炎癥的重要原因之一。既往的流行病學調查多采用BM I、WC及WHR等體脂指標來評估個體肥胖。近年來有許多研究認為循環(huán)中TG增高常伴隨脂肪異位沉積于肝臟、骨骼肌，與IR、代謝綜合征、糖尿病及心血管疾病等有著密切的關系[18]，故有學者在WC、BM I以及血脂指標的基礎上提出了LAP、VAI等較新的體脂指標，認為它們與傳統(tǒng)指標相比能夠更好地預測心血管疾病、代謝綜合征以及糖尿病的發(fā)生[11-13]。

本研究采用橫斷面研究方法，通過對社區(qū)成年人群中hs-CRP、體脂參數(shù)(BM I、WC、WHR、WHtR、LAP、VAI)、血壓、血糖及各血脂成分進行相關性分析發(fā)現(xiàn)：除了TC、LDL-C外，hs-CRP與年齡、血壓、血糖、TG、HDL-C等血脂指標相關，與LAP、VAI、BM I、WC、WHR、WHtR等體脂指標均相關；在多元線性逐步回歸分析中僅WC進入回歸方程，是hs-CRP的主要影響因素，提示WC仍是成年人中炎癥反應的獨立預測因子。這與Nakamura等[19]的報道相似。

WC是臨床診斷腹型肥胖的常用指標，反映了個體腹部皮下和內臟(包括大網膜和腸系膜)脂肪的總體儲存，測量方法簡便且為非侵襲性，是反映心血管及代謝疾病風險的較強指標[20-21]。LAP綜合了WC和TG，可用于評估個體WC和TG增加的程度[12]。循環(huán)中TG增高時常伴隨脂肪異位沉積于內臟器官，分泌脂肪細胞因子，進而引起動脈粥樣硬化以及炎癥發(fā)生，因此相較于WC，LAP在理論上能更好地體現(xiàn)個體內臟脂肪的蓄積程度。本組對成年人群的研究發(fā)現(xiàn)，上述體脂指標與hs-CRP存在相關性，但并不優(yōu)于WC。Bozorgmanesh等[22-23]對德黑蘭人群的一項心血管代謝疾病的前瞻性研究也證實，青年人中LAP較BM I更能預測糖尿病的發(fā)生，而對心血管疾病的預測作用可能并不優(yōu)于WHtR。

VAI綜合了BM I、WC、TG、HDL-C等體脂分布指標和代謝參數(shù)，與BM I、WC相比，VAI可能可以反映一些非典型的危險因素，如脂肪細胞因子產生的變化，血清游離脂肪酸的增加，故VAI可能是一個反映脂肪分布和功能的有價值指標[13,24]。本組對成年人群進行的研究發(fā)現(xiàn)，VAI與hs-CRP存在相關性，但并不優(yōu)于WC。Mohammadreza等[25]對德黑蘭正常人群進行了一項長達9年的評估心血管疾病危險因素的前瞻性研究，結果顯示VAI并不優(yōu)于BM I等其他簡易人體測量指標。校正心血管危險因素后，女性VAI與心血管事件發(fā)生風險獨立相關，男性VAI與心血管疾病風險并無關聯(lián)。故他們認為VAI預測心血管疾病的發(fā)生并不優(yōu)于其他簡易人體測量指標，這與本文研究結果一致。

本研究也存在一定的局限性。首先，作為橫斷面研究，且研究對象例數(shù)偏少，僅可能分析各研究成分是否存在相關性，而不能明確各代謝指標及hs-CRP之間的因果關系及機制。另外，本研究總體人群隨機抽樣所選的重慶珞璜電廠社區(qū)為經濟水平較好、生活水準較高的社區(qū)，尚不能完全代表所有自然人群。此外，歐洲人群的WC與中國人存在一定差異。故在今后的設計中需采用大樣本的流行病學研究并通過MRI或CT檢查測定內臟脂肪面積，制定適用于中國人的LAP及VAI。

綜上所述，成年人中LAP、VAI等新指標和BM I、WC、WHR等臨床常用體脂指標一樣，與慢性炎癥標志物hs-CRP均存在相關性，但WC仍是hs-CRP的主要影響因素，為慢性炎癥狀態(tài)的獨立預測因子。而且，在WC基礎上引入血脂指標并不增加反映炎癥狀態(tài)的能力。

[1] Li JJ, Fang CH. C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease[J]. Med Hypotheses, 2004, 62(4): 499-506.

[2] L ibby P, Rid ker PM, M aseri A. In f lamm ation and atherosclerosis[J]. Circulation, 2002, 105(9): 1135-1143.

[3] Ridker PM, Stampfer M J, Rifai N. Novel risk factors for system ic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen,homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as p redictors of peripheral arterial disease[J]. JAMA, 2001,285(19): 2481-2485.

[4] Ridker PM. C-reactive p ro tein and the p red iction of cardiovascular events among those at intermediate risk[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49(21): 2129-2138.

[5] Laaksonen DE, Niskanen L, Nyyssonen K, et al. C-reactive protein and the development of the metabolic syndrome and diabetes in m idd le-aged men[J]. Diabetologia, 2004, 47(8):1403-1410.

[6] Hui YC, Xiang HD, Feng K, et al. Relationship of serum high sensitivity C-reactive protein with m icrovascular complications in type 2 diabetes[J]. Chin J Pract Inter Med, 2007, 27(15):1190-1192. [回園敕, 向紅丁, 馮凱, 等. 2型糖尿病患者血超敏C反應蛋白和微血管并發(fā)癥的關系[J]. 中國實用內科雜志, 2007, 27(15): 1190-1192.]

[7] Chen X, Yu DC, Wang G. The clinical significance and hs-CRP, IL-6 and IL-18 detection coronary heart disease[J]. Acta Academ iae Medicinae CPAF, 2010, 19(4): 300-301. [陳曦, 于大川, 王冠. 冠心病患者血清中hs-CRP、IL-6和IL-18的檢測及臨床意義[J]. 武警醫(yī)學院學報, 2010, 19(4): 300-301.]

[8] Alberti KG, Zimmet P, Shaw J, et al. The metabolic syndrome--a new worldwide definition[J]. Lancet, 2005, 366(9491): 1059-1062.

[9] Sun LP, Ni JP, Zhang LC. Relationship between visceral fat thickness and severity of coronary artery stenosis in patients with coronary artery disease[J]. Chin J Pract Inter Med, 2010,30(4): 351-353. [孫立平, 尼建平, 張林潮. 腹部內臟脂肪厚度與冠狀動脈狹窄關系的研究[J]. 中國實用內科雜志,2010, 30(4): 351-353.]

[10] Kahn HS. The lipid accumulation product is better than BM I for identifying diabetes: a population-based comparison[J].Diabetes Care, 2006, 29(1): 151-153.

[11] Taverna M J, Martinez-Larrad MT, Frechtel GD, et al. Lipid accumulation product: a powerful marker of metabolic syndrome in healthy population[J]. Eur J Endocrinol, 2011, 164(4): 559-567.

[12] Kahn HS. The "lipid accumulation product" performs better than the body mass index for recognizing cardiovascular risk:a population-based comparison[J]. BMC Cardiovasc Disord,2005, 5: 26.

[13] Amato MC, Giordano C, Galia M, et al. Visceral adiposity index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk[J]. Diabetes Care, 2010, 33(4): 920-922.

[14] Xia C, Li R, Zhang S, et al. Lipid accumulation product is a powerful index for recognizing insulin resistance in non-diabetic individuals[J]. Eur J Clin Nutr, 2012, 66(9): 1035-1038.

[15] Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucoseand insulin concentrations in man[J].Diabetologia, 1985, 28(7): 412-419.

[16] Bassuk SS, Rifai N, Ridker PM. H igh-sensitivity C-reactive protein: clinical importance[J]. Curr Probl Cardiol, 2004, 29(8):439-493.

[17] Tzou laki I, M urray GD, Lee AJ, et al. Relative value of inflammatory, hemostatic, and rheological factors for incident m yocard ial in farction and stroke: the Ed inbu rgh Artery Study[J]. Circulation, 2007, 115(16): 2119-2127.

[18] Zhao D. Diagnostic criteria and pathophysiological mechanism of metabolic symptom and evaluation on insulin sensitivity[J].J Zhengzhou Univ (Med Sci), 2010, 45(5): 705-708. [趙狄. 代謝綜合征的診斷標準、病理生理機制及胰島素敏感性評估[J]. 鄭州大學學報(醫(yī)學版), 2010, 45(5): 705-708.]

[19] Nakamura H, lto H, Egam i Y, et al. Waist circum ference is the main determ inant of elevated C-reactive protein in metabolic syndrome[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2008, 79(2): 330-336.

[20] Pouliot MC, Despres JP, Lem ieux S, et al. Waist circum ference and abdom inal saggital diameter: best simple anthropometric indices of abdom inal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women[J]. Am J Cardiol,1994, 73(7): 460-468.

[21] Klein S, Allison DB, Heymsfield SB, et al. Waist circum ference and cardiometabolic risk: a consensus statement from shaping America's health: Association for Weight Management and Obesity Preven tion; NAASO, the Obesity Society; the American Society for Nutrition; and the American Diabetes Association[J]. Diabetes Care, 2007, 30(6): 1647-1652.

[22] Bozorgmanesh M, Hadaegh F, Azizi F. Diabetes prediction, lipid accumulation product, and adiposity measures; 6-year follow-up:Tehran lipid and glucose study[J]. Lipids Health Dis, 2010, 9: 45.

[23] Bozorgmanesh M, Hadaegh F, Azizi F. Predictive performances of lipid accum u lation p roduct vs. adiposity m easures fo r cardiovascular diseases and all-cause mortality, 8.6-year followup: Tehran lipid and glucose study[J]. Lipids Health Dis, 2010,9: 100.

[24] Amato MC, Giordano C, Pitrone M, et al. Cut-off points of the visceral adiposity index (VAI) identifying a visceral adipose dysfunction associated with cardiometabolic risk in a Caucasian Sicilian population[J]. Lipids Health Dis, 2011, 10: 183.

[25] Mohamm ad reza B, Farzad H, Davoud K, et al. Prognostic significance of the complex "visceral adiposity index" vs. simple anthropometric measures: Tehran lipid and glucose study[J].Cardiovasc Diabetol, 2012, 11: 20.