李 瑩 綜述 楊俊蘭 審校

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療中，內(nèi)分泌治療占有重要地位，他莫昔芬是最早用于乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物，通過(guò)阻斷雌激素與雌激素受體的結(jié)合，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。芳香化酶抑制劑作為目前晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要藥物，可以減少絕經(jīng)后乳腺癌患者雌激素的來(lái)源，目前已在臨床上廣泛應(yīng)用且顯示了較好的療效。隨著晚期乳腺癌治療療效的提高，患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，越來(lái)越多的患者面臨他莫昔芬和芳香化酶抑制劑治療失敗的問(wèn)題。如何克服耐藥進(jìn)一步提高受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌的療效是目前臨床研究的熱點(diǎn)。本文將內(nèi)分泌治療與新型靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)分泌作用的通路與其他通路之間的交聯(lián)

臨床前和臨床證據(jù)證實(shí)EGFR/HER2和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)傳導(dǎo)通路在轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌耐藥過(guò)程中起了重要作用。大量研究表明長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療所致的雌激素缺乏環(huán)境導(dǎo)致了ERK、MAPK和PI3K/mTOR通路的持續(xù)激活，與內(nèi)分泌耐藥密切相關(guān)[1]。EGFR/HER-2作用增強(qiáng)可通過(guò)誘導(dǎo)AKT/MAPK通路磷酸化而使核內(nèi)基因組ER表達(dá)下調(diào)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)三苯氧胺的耐藥。Yue等[2]的研究發(fā)現(xiàn)三苯氧胺耐藥(TAM-R)細(xì)胞對(duì)E2和TAM的迅速激活反應(yīng)增強(qiáng)。TAM-R細(xì)胞中ERα移位到胞膜的數(shù)量增加，與EGFR和c-Src形成復(fù)合體，迅速激活Ras/Raf/Mek/MAP激酶信號(hào)途徑。封閉EGFR與c-Src可以促使胞核外ERα表達(dá)下調(diào)，并且長(zhǎng)期阻斷c-Src的活性，可以使TAM-R細(xì)胞保持對(duì)他莫昔芬的敏感性。在長(zhǎng)期雌激素剝奪(long-term estrogen deprivation，LTED)乳腺癌細(xì)胞中，ERK MARK持續(xù)激活使得mTOR過(guò)表達(dá)。而mTOR在LTED細(xì)胞的增殖調(diào)節(jié)中起了主要作用，mTOR抑制劑可以恢復(fù)激素耐藥細(xì)胞株對(duì)雌激素的敏感性，并顯示出抗癌作用。有研究觀察到mTOR阻斷劑雷帕霉素可以有效阻斷LTED細(xì)胞的增殖。雌激素受體與生長(zhǎng)因子受體及其通路之間交互作用的復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)提示我們，關(guān)注下游的靶點(diǎn)可能是治療內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)的有效策略[2-6]。

2 芳香化酶抑制劑與HER2抑制劑聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

赫賽汀是針對(duì)癌細(xì)胞HER-2基因作為靶點(diǎn)的第一個(gè)分子靶向藥物，其對(duì)HER-2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有良好的治療效果[7]。TAnDEM研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的Ⅲ期臨床研究，比較了赫賽汀加阿那曲唑與阿那曲唑單藥一線治療HER2陽(yáng)性、ER陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，兩藥聯(lián)用組與單藥組相比，無(wú)病生存期延長(zhǎng)一倍(PFS：4.8個(gè)月vs 2.4個(gè)月，P=0.001 6)，改善了總生存期(OS： 28.5個(gè)月vs 17.2個(gè)月，P=0.048)，臨床獲益率也有明顯提高(42.7% vs 27.9%，P=0.026)[8]。2007年3月26日歐洲推薦赫賽汀聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療HER2與激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，該方案是獲得推薦的第一個(gè)內(nèi)分泌藥物聯(lián)合靶向治療的方案。

拉帕替尼(Lapatinib)是一種新型的口服小分子表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)作用于EGFR(Erb1)和HER2(Erb2)。體外實(shí)驗(yàn)證明拉帕替尼對(duì)HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞有明顯的生長(zhǎng)抑制作用。拉帕替尼與他莫昔芬在內(nèi)分泌耐藥模型中表現(xiàn)出了協(xié)同作用[9-10]。一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)證實(shí)來(lái)曲唑與拉帕替尼在各自的推薦劑量下可以產(chǎn)生協(xié)同作用[11]。EGF 30008研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)來(lái)曲唑聯(lián)用拉帕替尼一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床研究。該研究入組1 286例激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者(其中有219例為HER2陽(yáng)性)，隨機(jī)接受來(lái)曲唑(2.5 mg/d)加拉帕替尼(1 500 mg/d)或來(lái)曲唑(2.5 mg/d)加安慰劑治療，主要研究終點(diǎn)為PFS。研究結(jié)果顯示在HER2陽(yáng)性的患者中，來(lái)曲唑與拉帕替尼聯(lián)用對(duì)比來(lái)曲唑加安慰劑可顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，提高無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)(HR=0.71，8.2個(gè)月vs 3.0個(gè)月，P＜0.019)，并且顯著提高臨床獲益率(48% vs 29%，OR=0.4，P=0.003)。而HER2陰性患者無(wú)PFS獲益(HR=0.90，P=0.188)，對(duì)HER2陰性患者(n=952)根據(jù)末次TAM使用時(shí)間是否少于6個(gè)月進(jìn)行分層分析顯示，末次使用TAM少于6個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中，來(lái)曲唑聯(lián)合拉帕替尼的中位PFS為8.3個(gè)月，而來(lái)曲唑加安慰劑組為3.1個(gè)月，HR為0.78，雖然此結(jié)果無(wú)顯著意義(P=0.117)但可以看到兩藥聯(lián)用有延長(zhǎng)PFS的趨勢(shì)，所以在HER2陰性患者中來(lái)曲唑加拉帕替尼可能對(duì)于內(nèi)分泌治療耐藥患者更有效。安全性分析，三、四級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為10%。此研究進(jìn)一步證實(shí)了內(nèi)分泌治療耐藥與表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)，并為內(nèi)分泌治療耐藥的患者提供了多靶點(diǎn)治療的臨床證據(jù)[12]。

3 內(nèi)分泌藥物與mTOR抑制劑聯(lián)用

3.1 口服mTOR抑制劑依維莫司(Everolimus，RAD001)是新型的口服mTOR抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)為42-O-(2-羥乙基)一雷帕霉素。依維莫司于2009年首次被批準(zhǔn)用于治療對(duì)舒尼替尼或索拉非尼無(wú)效的晚期腎癌患者，此后又獲準(zhǔn)用于進(jìn)展性晚期原發(fā)性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成人患者、腎血管平滑肌脂肪瘤伴有無(wú)需立即手術(shù)的結(jié)節(jié)性硬化癥(thberous sclerosis complex，TSC)患者以及不適合手術(shù)切除的與TSC有關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者。2012年7月20日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)依維莫司的適應(yīng)證擴(kuò)大至治療激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌絕經(jīng)后女性患者。在體外ER+的乳腺癌細(xì)胞中觀察到了依維莫司和來(lái)曲唑可協(xié)同抑制細(xì)胞增殖和觸發(fā)細(xì)胞凋亡，肯定了其對(duì)于內(nèi)分泌抵抗的乳腺癌細(xì)胞有效[13]。早期臨床試驗(yàn)肯定了依維莫司和來(lái)曲唑聯(lián)用的療效并推薦依維莫司劑量為10 mg/d[14]。

3.2 內(nèi)分泌治療聯(lián)合mTOR抑制劑新輔助治療乳腺癌 一項(xiàng)新輔助治療試驗(yàn)(2222試驗(yàn))[15]證實(shí)了依維莫司聯(lián)合來(lái)曲唑的療效。此Ⅱ期臨床研究共入組新診斷、未治療的ER陽(yáng)性、絕經(jīng)后、觸診腫瘤大?。? cm的乳腺癌患者270例。患者隨機(jī)接受來(lái)曲唑(2.5 mg/d)聯(lián)合依維莫司(10 mg/d)或安慰劑治療4個(gè)月，并分別于治療前與治療兩周后(第15天)接受活檢。觸診發(fā)現(xiàn)依維莫司組與安慰劑組的反應(yīng)率(包括CR與PR)分別為68.1%和59.1%，P=0.062，而超聲檢查兩組反應(yīng)率分別為58.0%和47.0%，P=0.035。免疫組化法檢測(cè)Ki67(一種細(xì)胞增殖的標(biāo)記物)，核糖體磷酸化蛋白S6(phospho-S6)，細(xì)胞周期毒素D1(cyclin D1)，和孕激素受體(PR)在治療第15天相比基線水平的變化，結(jié)果依維莫司組有57% Ki67表達(dá)降低，而對(duì)照組僅30% (P＜0.01)，兩組中PR和cyclin D1表達(dá)均顯著減少，而pS6235和pS6240的表達(dá)下調(diào)僅出現(xiàn)在依維莫司組。安全性分析兩藥聯(lián)用的不良反應(yīng)是可接受的，其不良反應(yīng)的性質(zhì)與發(fā)生頻率和依維莫司單藥相同[16]。該研究顯示了依維莫司可以顯著增加來(lái)曲唑在ER+乳腺癌患者新輔助治療中的療效。

3.3 內(nèi)分泌治療聯(lián)合mTOR抑制劑治療晚期乳腺癌 在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究[17](Tamoxifen-RAD001，TAMRAD)中，AI治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者聯(lián)用依維莫司和TAM取得了很好的療效和安全性。TAMRAD研究分析了他莫昔芬單藥或聯(lián)合依維莫司治療HR陽(yáng)性、HER2陰性且AI治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效與安全性。該研究納入的111例患者隨機(jī)接受他莫昔芬(20 mg/d)聯(lián)合依維莫司(10 mg/d)，或單藥他莫昔芬(20 mg/d)，研究終點(diǎn)為6個(gè)月時(shí)臨床獲益率(CR+PR+SD)。結(jié)果顯示：與他莫西芬單藥治療相比，他莫西芬聯(lián)合依維莫司能有效提高患者臨床獲益率、疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存(至2011年9月)(CBR： 61% vs 42%， P=0.045；TTP： 8.6個(gè)月vs 4.5個(gè)月， HR=0.54， P=0.002 1；OS： 31個(gè)月vs 16個(gè)月，HR=0.45，P=0.007)，他莫西芬聯(lián)合依維莫司組主要不良反應(yīng)包括乏力、胃炎、皮疹、食欲降低及腹瀉。以原發(fā)或繼發(fā)性耐藥分層進(jìn)行亞組分析，對(duì)于繼發(fā)性耐藥組(56例)聯(lián)合用藥可獲得更高的臨床獲益率(CBR：74%)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低54%(TTP：14.8個(gè)月vs 5.5 個(gè)月，HR=0.46，P=0.008 7)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低55%(HR：0.45，P=0.007)，而原發(fā)性耐藥患者未見(jiàn)明顯獲益。因此，聯(lián)合用藥對(duì)于繼發(fā)性耐藥患者臨床獲益更大。

一項(xiàng)來(lái)曲唑加替西羅莫司對(duì)比來(lái)曲唑單藥一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅲ期臨床研究結(jié)果與TAMRAD研究得到的陽(yáng)性結(jié)果相反。這項(xiàng)Ⅲ期臨床研究入組992例絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)接受來(lái)曲唑(2.5 mg/d)加替西羅莫司(Temsirolimus)(30 mg /d)或安慰劑治療，兩組PFS無(wú)區(qū)別(9.2個(gè)月vs 9.2個(gè)月)[18]。分析原因可能為在一線治療時(shí)，HR陽(yáng)性的乳腺癌患者腫瘤生長(zhǎng)主要依賴ER介導(dǎo)的信號(hào)通路，而隨著治療的進(jìn)行，患者出現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR通路的過(guò)度激活，此時(shí)加入mTOR抑制劑對(duì)抗內(nèi)分泌耐藥發(fā)揮了一定作用。TAMRAD研究可能還提示了PI3K/AKT/mTOR通路在繼發(fā)性耐藥中起著更重要的作用。

甾體類芳香化酶抑制劑聯(lián)用mTOR抑制劑是否會(huì)有更好的療效？Bolero-2研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行的的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的多中心Ⅲ期臨床研究。2009年7月- 2011年1月間入組涉及24個(gè)國(guó)家的724例絕經(jīng)后ER陽(yáng)性、HER2未擴(kuò)增的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌并且經(jīng)來(lái)曲唑或阿那曲唑治療后疾病進(jìn)展患者。患者以2∶1隨機(jī)接受依西美坦(25 mg/d)加依維莫司(10mg/d)或安慰劑治療，主要觀察指標(biāo)為PFS，次要考察指標(biāo)包括總生存期、總應(yīng)答率、安全性、臨床受益率和骨代謝標(biāo)記物的變化值等。中位隨訪18個(gè)月結(jié)果顯示：當(dāng)?shù)卦u(píng)估與中央評(píng)估均顯示依西美坦聯(lián)合依維莫司組的PFS顯著高于依西美坦加安慰劑組(當(dāng)?shù)?.8個(gè)月vs 3.2個(gè)月，中央11個(gè)月vs 4.1個(gè)月，P值均＜0.01)，總體反應(yīng)率和臨床獲益率亦如此(ORR：12.6% vs 1.7%，CBR：51.3% vs 26.4%，P＜0.000 1)。而且對(duì)于亞洲患者，兩藥聯(lián)用同樣能顯著提高患者PFS(58% vs 29%)。截止統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，共有死亡事件200例：聯(lián)合用藥組死亡比例25.4%，對(duì)照組為32.2%，最終總生存分析將在出現(xiàn)329例死亡病例后報(bào)道。中位隨訪18個(gè)月結(jié)果與前期報(bào)道中位隨訪7.5個(gè)月和12.5個(gè)月的結(jié)果相類似?？梢?jiàn)，依西美坦聯(lián)合依維莫司治療為既往接受過(guò)非甾體類芳香化酶抑制劑治療過(guò)的ER陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌患者延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間達(dá)一倍之久，聯(lián)合治療組患者死亡人數(shù)比例小于對(duì)照組。用EORTC QLQ-C30 GHS量表評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，EVE顯著延長(zhǎng)了至生活質(zhì)量評(píng)分下降5%的中位時(shí)間(8.3個(gè)月EVE+EXE vs 5.8個(gè)月 PBO+EXE； P=0.008 4)保證了患者的生活質(zhì)量。安全性方面，EVE安全性特征與既往研究相似，耐受性良好。在小鼠模型中觀察到依維莫司可以有效減少骨吸收，降低破骨細(xì)胞活性及誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，有效減少雌激素剝奪所造成的骨質(zhì)丟失，有效降低骨代謝標(biāo)志物水平[19]。在Bolero-2研究中，中位隨訪18個(gè)月時(shí)聯(lián)合用藥組有2.3%的患者出現(xiàn)骨折，而對(duì)照組為3.8%，以上結(jié)果提示我們，在骨保護(hù)方面： 依維莫司有效抑制和逆轉(zhuǎn)依西美坦所造成的骨代謝增加[20]。依維莫司可以為內(nèi)分泌治療失敗的ER陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)臨床獲益，這一研究結(jié)果支持依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療可用于既往接受過(guò)非甾體類芳香化酶抑制劑治療過(guò)的ER陽(yáng)性且HER2陰性乳腺癌患者[21]。

雌激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用mTOR抑制劑治療晚期乳腺癌的BRE-43研究也正在進(jìn)行。這項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，對(duì)比氟維司群聯(lián)合依維莫司與單藥氟維司群治療ER陽(yáng)性而且AI治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，已入組11例AI治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ER陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。聯(lián)合用藥組平均TTP： 8.6個(gè)月，臨床獲益率(CR+PR+SD≥24周)： 55%[22]。

4 展望

內(nèi)分泌治療與靶向藥物聯(lián)合為乳腺癌的治療提供了新的選擇，使內(nèi)分泌耐藥得到改善，這也提示我們對(duì)內(nèi)分泌治療抵抗的信號(hào)通路的深入研究或許會(huì)幫助我們找到新的潛在治療靶點(diǎn)，而且針對(duì)下游靶點(diǎn)的靶向藥物和多個(gè)靶點(diǎn)聯(lián)合用藥或許會(huì)發(fā)揮更好的作用。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，會(huì)有更多的調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)被認(rèn)識(shí)，腫瘤的分子特征有望成為臨床實(shí)踐的有效標(biāo)準(zhǔn)。而根據(jù)乳腺癌患者腫瘤的分子特征，有的放矢的選擇藥物可以為患者進(jìn)行真正個(gè)體化的規(guī)范治療，給廣大乳腺癌患者帶來(lái)更多希望。

1 Burstein HJ. Novel agents and future directions for refractory breast Cancer［J］. Semin Oncol， 2011， 38 Suppl 2（Suppl.2）： S17-S24.

2 Yue W， Fan P， Wang J， et al. Mechanisms of acquired resistance to endocrine therapy in hormone-dependent breast Cancer cells［J］. J Steroid Biochem Mol Biol， 2007， 106（1-5）： 102-110.

3 Johnston SR. New strategies in estrogen receptor-positive breast Cancer［J］. Clin Cancer Res， 2010， 16（7）： 1979-1987.

4 Johnston SR. Clinical efforts to combine endocrine agents with targeted therapies against epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor 2 and mammalian target of rapamycin in breast Cancer［J］. Clin Cancer Res， 2006， 12（3 Pt 2）： 1061s-1068s.

5 Schiff R， Massarweh SA， Shou J， et al. Cross-talk between estrogen receptor and growth factor pathways as a molecular target for overcoming endocrine resistance［J］. Clin Cancer Res， 2004， 10（1 Pt 2）： 331S-336S.

6 Yamnik RL， Holz MK. mTOR/S6K1 and MAPK/RSK signaling pathways coordinately regulate estrogen receptor alpha serine 167 phosphorylation［J］. FEBS Lett， 2010， 584（1）： 124-128.

7 Leyland-Jones B. Trastuzumab： hopes and realities［J］. Lancet Oncol， 2002， 3（3）： 137-144.

8 Mackey JR， Kaufman B， Clemens M， et al. Trastuzumab prolongs progression-free survival in hormone-dependent and HER2-positive metastatic breast cancer［J］. Breast Cancer Res Treat，2006，100：S5.

9 Chu I， Blackwell K， Chen S， et al. The dual ErbB1/ErbB2 inhibitor，lapatinib （GW572016）， cooperates with tamoxifen to inhibit both cell proliferation- and estrogen-dependent gene expression in antiestrogen-resistant breast Cancer［J］. Cancer Res， 2005， 65（1）：18-25.

10 Leary AF， Martin LA， Lykkesfeldt AE. et al：enhancing endocrine responsiveness using the dual EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib in models of endocrine resistance［J］. Breast Cancer Res Treat， 2006， 100（suppl；abstr 303）： S29.

11 Chu QS， Cianfrocca ME， Goldstein LJ， et al. A phase I and pharmacokinetic study of lapatinib in combination with letrozole in patients with advanced Cancer［J］. Clin Cancer Res， 2008， 14（14）：4484-4490.

12 Johnston S， Pippen J Jr， Pivot X， et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast Cancer［J］. J Clin Oncol， 2009， 27（33）： 5538-5546.

13 Boulay A， Rudloff J， Ye J， et al. Dual inhibition of mTOR and estrogen receptor signaling in vitro induces cell death in models of breast Cancer［J］. Clin Cancer Res， 2005， 11（14）： 5319-5328.

14 Ellard SL， Clemons M， Gelmon KA， et al. Randomized phase II study comparing two schedules of everolimus in patients with recurrent/metastatic breast Cancer： NCIC Clinical Trials Group IND.163［J］.J Clin Oncol， 2009， 27（27）： 4536-4541.

15 Baselga J， Semiglazov V， van Dam P， et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast Cancer［J］. J Clin Oncol， 2009， 27（16）： 2630-2637.

16 O'donnell A， Faivre S， Burris HA 3rd， et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors［J］. J Clin Oncol， 2008， 26（10）： 1588-1595.

17 Bachelot T， Bourgier C， Cropet C， et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive， human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast Cancer with prior exposure to aromatase inhibitors：a GINECO study［J］. J Clin Oncol， 2012， 30（22）： 2718-2724.

18 Chow L， Sun Y， Jassem J. et al. phase 3study of temsirolimus with letrozole or letrozole alone in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast Cancer［J］. Breast Cancer Res Treat，2006， 100（Suppl 1）： 6091.

19 Glantschnig H， Fisher JE， Wesolowski G， et al. M-CSF， TNFalpha and RANK ligand promote osteoclast survival by signaling through mTOR/S6 kinase［J］. Cell Death Differ， 2003， 10（10）： 1165-1177.

20 Hadji P， Asmar L， van Nes JG， et al. The effect of exemestane and tamoxifen on bone health within the Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational （TEAM） trial： a meta-analysis of the US， German，Netherlands， and Belgium sub-studies［J］. J Cancer Res Clin Oncol， 2011， 137（6）： 1015-1025.

21 Baselga J， Campone M， Piccart M， et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast Cancer［J］. N Engl J Med， 2012， 366（6）： 520-529.

22 Badin F. A phase II study of combined fulvestrant（faslodex）and RAD001（everolimus）in advanced/metastatic breast Cancer after aromatase inhibitor failure［J］. Breast Cancer Res Treat， 2010，100（Suppl 1）： 4.