在糖尿病研究領域有一項偉大的成就，但在最開始的時候，它可能還不那么被人看重。醫(yī)學博士塞繆爾·拉赫巴爾（Samuel Rahbar）曾在一次訪談中這樣形容他的重大發(fā)現(xiàn)：“我對它的第一印象是——這是什么？這和任何我們已知的血紅蛋白都不一樣！”它所說的正是糖化血紅蛋白（HbA1C），存在于人類血液中的一種特殊蛋白質(zhì)。

拉赫巴爾博士去年十一月去世，享年83歲。雖已與世長辭，但他注定會名垂千古，因為正是他首先發(fā)現(xiàn)了HbA1C，當時將其命名為“糖尿病血紅蛋白”。此后這種蛋白質(zhì)的檢測最終成為評價糖尿病人血糖控制的“金標準”。如果說糖化血紅蛋白是現(xiàn)代醫(yī)學領域最重要的生物分子之一，也絲毫不為過分。

糖化血紅蛋白反映了過去兩到三個月血糖的平均水平，其數(shù)值是非常簡單的百分比形式。不過，就是這么一個看似簡單的檢測指標，自從1968年拉赫巴爾博士發(fā)現(xiàn)它開始，直到它的重要意義為人們所廣泛認知，再到它如今成為眾多降糖藥物的終極目標，倒也經(jīng)歷了一段頗為漫長而曲折的歷程。下面的表格以簡短的編年史形式向我們展示了，糖化血紅蛋白是怎樣一步一步走近我們的。

糖化血紅蛋白編年史

前所未有的發(fā)現(xiàn)

拉赫巴爾博士曾經(jīng)回憶，在20世紀60年代，血紅蛋白是生物學研究領域的大熱門。血紅蛋白的任務是從肺部攜帶氧氣，通過血液流經(jīng)體內(nèi)所有的組織細胞，為其提供氧氣。血紅蛋白這臺“氧氣運輸機”約占每個紅細胞干重的97%，因此即使是分子生物學發(fā)展的早期，在大多數(shù)細胞中的蛋白質(zhì)還很難被分離的時候，科學家就可以從血液樣本中分離出大量的血紅蛋白了。

很快研究者就發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白并非只有一種類型，其中的一些特殊類型與人類的疾病有關。比如說，鐮狀細胞性貧血，就是由基因突變引起的血紅蛋白畸形，這種與鐮狀細胞性貧血相關的血紅蛋白被命名為“血紅蛋白S”。“血紅蛋白S”的發(fā)現(xiàn)，引發(fā)了一場尋找其他與疾病相關的血紅蛋白的大競賽。

拉赫巴爾當時還在伊朗工作，也興致勃勃地加入了這場比賽，他后來回憶：“每天早晨6點鐘，會有人專門騎著摩托車去德黑蘭大學醫(yī)院，取回許許多多裝有血液樣本的試管，而我的工作也隨之開始了。當時我每天要篩查300份不同的血液樣本，整個實驗室就像一個繁忙的工廠那樣運轉(zhuǎn)著?！崩瞻蜖栠x用的研究方法是蛋白電泳，可以從數(shù)量龐大的普通血紅蛋白之中分離出其他類型的微量血紅蛋白。

血紅蛋白究竟有多少種類型？最早提出將HbA1C作為臨床檢測手段的安東尼·賽拉米博士說過：“現(xiàn)在我們已經(jīng)知道了，血紅蛋白的類型足有成百上千種?！辟惱撞┦楷F(xiàn)在已經(jīng)創(chuàng)辦了兩家制藥公司并擔任董事長職務。

有一天，拉赫巴爾在研究一份血液樣本的時候，發(fā)現(xiàn)了一種他前所未見的血紅蛋白。對照該病人的病歷，他注意到這種血紅蛋白的提供者患有糖尿病。因此拉赫巴爾博士產(chǎn)生了一個偉大的設想：“或許這種神秘的血紅蛋白與糖尿病有關呢！”為了驗證這個假設，拉赫巴爾接下來又研究了47例糖尿病患者的血液樣本?！拔矣肋h都記得那一天，那是一個周末，我去實驗室檢查那些血液樣本，結(jié)果都發(fā)現(xiàn)了相同的血紅蛋白。”拉赫巴爾曾回憶說，他將其稱為“糖尿病血紅蛋白”，而更正式的命名則有待進一步的研究。

“糖尿病血紅蛋白”的真面目

與此同時，世界各地的一些科學家正在用一種叫做“色譜分析”的方法研究血紅蛋白。不久，他們發(fā)現(xiàn)最普通的血紅蛋白A1有幾個亞型。利用色譜分析法，通過色譜儀可以看到一個大的“山峰”，這就是血紅蛋白A，以及五個小“山峰”，依次被命名為A1a、A1b、 A1c、A1d和A1e。

在拉赫巴爾找到“糖尿病血紅蛋白”之后，他查閱了大量科學文獻，隨后決定，也嘗試用色譜分析法來研究血液樣本。通過研究，很快他就意識到，“糖尿病血紅蛋白”從特征上看，應該就是血紅蛋白A1C（HbA1C）。更重要的是，拉赫巴爾發(fā)現(xiàn)在糖尿病人血液中，HbA1C占總血紅蛋白的7.5%至10.6%，而在沒有糖尿病的人體內(nèi)，它只占血紅蛋白總數(shù)的4%至6%，這再一次將HbA1C與糖尿病聯(lián)系起來。

化學家們也開始對HbA1C感興趣，他們也發(fā)現(xiàn)它本質(zhì)上是血紅蛋白A，因為兩者具有相同的氨基酸序列。但兩者之間有一個決定性的差別：有一個葡萄糖分子連接在HbA1C分子鏈的一端（“糖化血紅蛋白”因此得名），而一般的血紅蛋白A卻沒有這種結(jié)構(gòu)。不過，當時仍然沒人知道這個葡萄糖分子是如何出現(xiàn)在那兒的，另外，也不清楚只有糖尿病人的HbA1C水平較高呢，還是任何人HbA1C的水平都隨著血糖濃度增加而升高？

重要的蛋白質(zhì)

在隨后的幾年中，賽拉米博士進行了一系列的試驗，試圖找出HbA1C對于糖尿病有什么樣的意義。他最終證明，結(jié)合了葡萄糖的HbA1C數(shù)量與血液中葡萄糖的濃度成正比。研究發(fā)現(xiàn)，HbA1C水平反映了尿液中葡萄糖的水平，這意味著HbA1C可能為更好地評估血糖控制水平提供了一個絕好的機會。

賽拉米博士說：“在那時候，臨床醫(yī)生還不知道如何評價病人的血糖控制狀況。因為他們當時是通過檢測尿糖或血糖來判斷的，但尿糖和血糖帶有很大的隨機性?！倍鳫bA1C反映的是2到3個月的平均血糖水平（因為紅細胞的壽命是2~3個月），美國國家衛(wèi)生研究院臨床中心的專家說：“現(xiàn)在情況不同了，因為HbA1C可不會欺騙你?！?/p>

在20世紀70年代末，有人開發(fā)出第一代商業(yè)化的檢測HbA1C的設備，但是臨床醫(yī)生都不愿意使用，因為當時還沒有證據(jù)表明HbA1C檢測能幫助患者改善病情。直到1993年，糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（DCCT）的結(jié)果發(fā)表，HbA1C這才真正引起世人矚目。在該試驗中，采用HbA1C作為檢測指標，對受試者采用強化治療以保持HbA1C盡可能接近正常水平。研究表明，HbA1C值越接近正常，患者的眼、神經(jīng)、腎臟并發(fā)癥風險就越低。在預測糖尿病并發(fā)癥高風險方面，HbA1C遠遠比血糖自我檢測具有優(yōu)勢。這項試驗的結(jié)論奠定了HbA1C作為1型糖尿病人檢查“金標準”地位的基石。

直到1998年，研究者公布了英國前瞻性糖尿病研究的結(jié)果，這項研究類似于DCCT，但它同時也包括了2型糖尿病人，HbA1C再次證明了自己的重要性。這兩項研究引出了一個建議，就是糖尿病患者的HbA1C應保持在7%或更低。當然，近年來隨著人們對治療方案的效應-風險-開銷-收益的綜合考量，HbA1C的控制目標已經(jīng)變得更加個體化，而不再是“一刀切”的某個固定數(shù)值。如今，專家建議糖尿病患者每年檢查HbA1C兩到四次。醫(yī)生和患者憑借HbA1C數(shù)值來確定藥物的選擇和用量，以及評估生活方式的改變對血糖的影響。

HbA1C的其他作用

很長一段時間以來，科學家們還不十分肯定HbA1C是否真實的反映了平均血糖水平，并沒有一個很好的方法來證實這個假設。血糖值在漫長的一天里會不停地波動，即便是用血糖儀測試數(shù)次，也沒有辦法提供一個非常完整的血糖波動圖譜。

因此，動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMs）應運而生，這套系統(tǒng)每隔幾分鐘就會測一次血糖，研究者終于有辦法看到HbA1C是否與平均血糖水平相契合了。在2008年的一項研究中，研究人員利用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)證實了平均血糖水平與HbA1C一致，證明了HbA1C檢測的有效性?，F(xiàn)在，HbA1C檢測結(jié)果可以轉(zhuǎn)化為估計的平均葡萄糖值（如下表）。

除了用于血糖控制的評估之外，近年來HbA1C還作為臨床檢測手段用于診斷糖尿病和糖尿病前期。HbA1C低于5.7%一般被認為是正常的，而達到6.5%及以上則支持糖尿病的診斷，HbA1C介于5.7%與6.5%之間則預示著糖尿病前期。

從1968年HbA1C首次被發(fā)現(xiàn)直到今天，越來越多糖尿病患者和醫(yī)生已經(jīng)學會運用HbA1C來預防并發(fā)癥和改善健康狀況。2012年6月，拉赫巴爾博士獲得了美國糖尿病協(xié)會頒發(fā)的“塞繆爾·拉赫巴爾杰出探索獎”。

拉赫巴爾晚年的大多數(shù)時間都是在美國加州杜瓦提市“城市希望國家醫(yī)療中心”度過的，他每天早晨5點起床，5點半就來到實驗室開始一天的研究，日復一日，直至2012年11月與世長辭。他的事業(yè)留給世人極為寶貴的遺產(chǎn)，由他發(fā)現(xiàn)的HbA1C，在可預見的未來仍將會在每個糖尿病患者的生命中展現(xiàn)出重要的意義。