王述芳

他汀類藥物的心血管非降脂作用

王述芳

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其有益作用不僅僅是降低膽固醇，還具有抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等非降脂作用，在臨床上廣泛應(yīng)用于防治心腦血管疾病。本文對他汀類藥物非降脂作用進(jìn)行綜述。

他??；非降脂作用

他汀類藥物是膽固醇合成限速酶3-羥-3-甲基戊二酰輔酶 A(HMG-COA)還原酶抑制劑，通過抑制 HMG-COA 還原酶的活性，有效地減少或阻斷膽固醇的合成，使血漿總膽固醇下降，同時刺激低密度脂蛋白(LDL)的肝攝取，降低 LDL極低密度脂蛋白(VLDL)的濃度。近年來，他汀類藥物廣泛用于心血管疾病的治療，與其顯著的調(diào)脂作用與調(diào)脂以外的多效性有關(guān)，可延緩動脈硬化的進(jìn)展，減少致死與非致死心血管疾病的發(fā)病率。本文綜述近年來他汀類藥物的非降脂作用。

1 改善內(nèi)皮功能

內(nèi)皮功能受損是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性疾病的重要原因之一。因內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子和收縮因子生物利用度失衡是內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的重要特征，其削弱依賴內(nèi)皮舒張的血管擴(kuò)張；伴有血管炎癥、痙攣、增殖,以及凝血、血栓從而加速動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道[1-4]，改善內(nèi)皮功能的機(jī)制有以下幾種：①通過降低血漿中膽固醇、低密度脂蛋白水平從而增加EPCs 的數(shù)量、增殖、遷移、粘附等功能。②抑制反應(yīng)性氧化產(chǎn)物(ROS)增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性舒張作用。③通過發(fā)揮類血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 的作用而促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子前體細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步增加血液中的EPCs 數(shù)量。④增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因表達(dá),促進(jìn)NO合成,減少內(nèi)皮素生成。⑤通過減少ET-1的合成來改善內(nèi)皮功能[5],其機(jī)制是通過抑制ET-1前質(zhì)mRNA的表達(dá)而顯著減少血漿中的ET-1濃度。

2 抗炎特性

有研究證實[6]冠狀循環(huán)或末梢血管中粥樣斑塊的纖維層中的活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞可激活、釋放可促進(jìn)血小板凝聚和聚集，故減輕炎癥、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、減少血小板聚集均有助于斑塊的穩(wěn)定。他汀類藥物的抗炎特性與其降低血脂的機(jī)制是不同的已被許多文獻(xiàn)證實，其抗炎機(jī)制主要與抑制細(xì)胞間粘附分子-1,腫瘤壞死因子(TNF)及降低hs-CRP水平等有關(guān)。

近期，李運偉等[7]對60 例經(jīng)冠脈介入治療單支病變的不穩(wěn)定型心絞痛患者給予不同劑量阿托伐他汀，觀察阿托伐他汀對經(jīng)皮冠脈介入(PCI) 術(shù)后血清炎性因子的影響。結(jié)果顯示，PCI增加血清hs-CRP、PAPP-A水平，大劑量阿托伐他汀能夠增強(qiáng)其抗炎作用，有利于預(yù)防再狹窄。另外，藍(lán)海東[8]對81個ACS患者給予不同劑量的辛伐他汀并監(jiān)測其對C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的影響，結(jié)果表明辛伐他汀可通過降低 ACS 患者的血清hs-CRP和ICAM-1等促炎性細(xì)胞因子的水平，減輕ACS患者粥樣斑塊內(nèi)的炎癥，且辛伐他汀劑量的升高，其抗感染作用越顯著。

3 抗氧化作用

他汀類藥物可通過抗氧化作用產(chǎn)生改善左室重構(gòu)的作用,在此病理過程中活性氧(SOD)起著重要的作用, SOD活力反映了機(jī)體清除氧自由基的能力,可通過直接和間接方式介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,刺激心肌細(xì)胞生長,使成纖維細(xì)胞出現(xiàn)明顯的增殖現(xiàn)象。

劉洋[9]等人的研究顯示在大鼠心肌肥厚模型中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)表達(dá)受抑制，瑞舒伐他汀通過增強(qiáng) PPARγ 表達(dá)抑制心肌肥厚，改善心功能。文淵[10]等研究阿托伐他汀強(qiáng)化治療對62例急性冠脈綜合征患者氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果顯示，阿托伐他汀 80 mg強(qiáng)化治療能下調(diào) oxLDL 水平、顯著降低血漿丙二醛(MDA)濃度、升高血漿血清超氧化物歧化酶 (SOD)水平，說明阿托伐他汀可能是通過上調(diào)SOD 表達(dá)減少 oxLDL 表達(dá)，且80 mg 阿托伐他汀強(qiáng)化治療較 40 mg 常規(guī)治療具有更強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激作用。

4 穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊

動脈粥樣硬化斑塊破裂及繼發(fā)血栓形成是臨床急性冠狀動脈綜合征的主要原因。他汀類藥物可通過膽固醇依賴性和非依賴性機(jī)制抑制MMPs的表達(dá)。然而,非膽固醇依賴性機(jī)制或巨噬細(xì)胞的直接作用在早期即可出現(xiàn)。因此,他汀類藥物穩(wěn)定斑塊是通過降低脂質(zhì)水平、減少巨噬細(xì)胞聚集和MMPs生成而綜合實現(xiàn)的[11]。

5 抗血小板作用

他汀類藥物可通過抑制血小板活性，減少血栓素 A2的生成和血小板膜的膽固醇含量，改變膜的流體性，從而抑制血小板聚集[12]。Undas 等[13]在治療冠心病患者中，證明阿托伐他汀類和喹那普利均可抑制組織因子介導(dǎo)的血液凝固，而且在應(yīng)用喹那普利28 d 后加用阿托伐他汀類藥物可抑制外源性凝血途徑。應(yīng)用他汀類藥物后，血小板和紅細(xì)胞膜的膽固醇含量降低，降低細(xì)胞的致栓性。

6 對血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響

Kaneyuki等[14]的研究表明，普伐他汀可抑制溶血磷脂酸誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與抑制了 Rac-1 介導(dǎo)的反應(yīng)性氧族的產(chǎn)生有關(guān)。研究顯示，他汀類藥物使細(xì)胞停滯于 G1 和 S 期之間，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。他汀類藥物可以抑制Ras、Racl 和 Rho 等小 G 蛋白的類異戊二烯化修飾，導(dǎo)致胞漿內(nèi)非活性的小 G 蛋白堆積，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞肥大的作用。

7 在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是由于動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定發(fā)生破裂，在此基礎(chǔ)上形成血栓而使冠狀動脈部分或完全閉塞所致。在 ACS 早期他汀類藥物的多效性有助于抗動脈粥樣硬化，且對冠狀動脈內(nèi)斑塊的不穩(wěn)定性有重要作用[15]。他汀類藥物可通過抑制細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如 TLR-4 介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)途徑，從而降低了 IL-18 和高敏 CRP 的表達(dá)，抑制斑塊的破裂和血栓形成，從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊改善臨床預(yù)后，是防治ACS的目的。

8 抗心律失常

他汀類藥物可能對心肌電生理產(chǎn)生有益作用。他汀治療后心臟猝死的相對危險性顯著下降,而各種惡性心律失常是心臟性猝死的重要原因,因而提示他汀治療可能具有直接和間接的抗心律失常作用。有研究顯示，他汀類藥物可降低缺血性、非缺血性心臟病患者 與心源性猝死相關(guān)的室性心律失常(VA)的發(fā)生及心臟性猝死的風(fēng)險，而且對急性心肌梗死患者要求及早應(yīng)用以降低1年內(nèi)主要不良心血管事件的發(fā)生率[16]。但其機(jī)制并不十分明確，而且不同他汀對 VA 是否都有一致的作用尚無定論，亦有部分研究顯示他汀并不具有抗 VA 作用[17]或僅對缺血性心臟病患者有此作用[18]。

9 小結(jié)與展望

他汀類藥物具有獨立于降低膽固醇以外的作用即多效性，其包括改善內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)、抗LDL氧化、增強(qiáng)動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖以及血小板聚集等作用。

近年來，隨著臨床實踐及科學(xué)研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除了在心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用之外，還具有治療糖尿病腎病、治療阿爾茨海默癥、抗腫瘤作用、神經(jīng)保護(hù)作用、免疫系統(tǒng)保護(hù)作用、抗衰老作用、減少膿毒血癥的發(fā)生率等臨床新作用。因此，他汀類藥物的臨床新作用也必將成為臨床研究的熱點領(lǐng)域。

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132000 吉林市人民醫(yī)院心內(nèi)科