陳麗亞 丁之章
浙江仙琚制藥股份有限公司,浙江臺州 317300
隨著中國經(jīng)濟的發(fā)展,越來越多的中國制藥企業(yè)走出國門。至今,中國制藥企業(yè)已有多年的原料藥出口歷史,作為醫(yī)藥生產大國,許多企業(yè)致力于將制劑成品藥推向國際市場,滿足國內過剩的藥品生產力,分享國際醫(yī)藥市場紅利。據(jù)統(tǒng)計,目前我國的制劑藥品主要出口于非規(guī)范市場,如非洲、南美洲國家。其原因在于這些市場的藥品進口門檻較低,以中國制劑藥品的質量可以滿足其要求。另外,非法規(guī)市場的需求量比較大,IMS預計2014年巴西的醫(yī)藥市場規(guī)模將達到513億美元,每年以10%的速度增長;據(jù)BMI預測,2014年墨西哥的醫(yī)藥市場規(guī)模為149億美元,每年的增長速度超過10%。醫(yī)藥工業(yè)“十二五”規(guī)劃指出,醫(yī)藥出口年均增長額要達到20%以上,改善出口結構,讓“走出去”邁出實質性步伐[1]。制劑藥品的出口,重要環(huán)節(jié)就是國際注冊,只有取得當?shù)蒯t(yī)藥市場的上市許可,才能有機會獲利。本文就如何開展制劑藥品的國際注冊進行研究,為從事制劑國際注冊人員提供參考意見。
非規(guī)范醫(yī)藥市場的進口注冊法規(guī)不盡相同,本文以哥倫比亞的進口藥品注冊要求(質量部分)為例,闡述非規(guī)范市場的制劑藥品注冊的要求。目前,哥倫比亞的進口藥品注冊要求提供的資料主要包括:(1)原料藥(API)的檢測標準,及相應檢測報告。 (2)原料藥(API) 的分析方法。(3)輔料的檢測標準,及相應檢測報告,對于未被USP或BP收載的輔料,則要求提供各項目的制定依據(jù)。(4)包裝材料的檢測標準,及相應檢測報告,要求有相應的材質證明。(5)成品的檢測標準,及相應檢測報告。(6)成品的分析方法,及分析方法驗證。(7)成品分析方法驗證圖譜。(8)連續(xù)生產三批的長期穩(wěn)定性報告及圖譜。(9)藥品處方。(10)用于穩(wěn)定性試驗的三批產品的批記錄。
總體而言,南美國家的藥品主要參照歐美國家的藥品標準,包括原輔料、包裝材料、成平、穩(wěn)定性研究,以及分析方法驗證。在所有注冊資料中,重點在于原輔料的質量標準和長期穩(wěn)定性條件,要求原輔料需符合USP或BP標準,或者通過檢測后,能達到USP或BP標準;還要求貯存條件為(30±2)℃/RH(65±5)%的長期穩(wěn)定性資料,應確保在遞交文件時,至少有12個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),如不能達到該要求,則會拒絕評審。
由于我國藥品法規(guī)起步較晚,體制有待完善。2003年以前,制劑的注冊要求簡單,產品申報比較寬松,有些制藥企業(yè)可能會在一年內連續(xù)獲得數(shù)十個批文。在這樣的環(huán)境下,國內的一些老產品資料出現(xiàn)諸多不足之處,開發(fā)海外醫(yī)藥市場時,處處碰壁,制約制劑出口。根據(jù)筆者的經(jīng)驗,主要的不足有以下幾點:
對于那些有10年以上生產歷史的國產仿制藥,基本上沒有臨床資料,或者僅有一些簡單的臨床資料,其實驗方法和結果難以被國外藥監(jiān)部門所認可,在藥品國際注冊過程中,常被要求重新進行研究,使得企業(yè)難以抉擇。企業(yè)可通過專業(yè)數(shù)據(jù)庫查詢原研廠的臨床研究文獻,按照進口國的注冊要求分別總結,多數(shù)非規(guī)范市場的進口國可以接受這種做法。如果進口國強制要求在當?shù)剡M行臨床研究,應尋找那些被多數(shù)國家認可的研究單位進行臨床研究,使得臨床數(shù)據(jù)能適用于多個國家的注冊。
由于我國居民的體質與國外居民的差異,仿制藥引入國內時,研發(fā)人員根據(jù)服用人群的特點,對原研產品的規(guī)格做適當調整,例如,米非司酮片在引入國內時,由每片200 mg調整為25 mg,十一酸睪酮注射液規(guī)格由4 mL:1000 mg調整為2 mL:250 mg。規(guī)格的不一致往往會導致國外市場不能接受國產制劑藥品,無法開展注冊。
根據(jù)WHO的氣候區(qū)域劃分,中國總體屬于亞熱帶(Ⅱ),部分地區(qū)屬是熱帶(ⅣA)[2]。按照《中華人民共和國藥典》(簡稱中國藥典)2010版規(guī)定[3],長期穩(wěn)定性試驗采用為(25±2)℃/RH(60±5)%,或(30±2)℃/RH(65±5)%。由于國內的制劑藥品主要面向國內市場,多數(shù)藥品的穩(wěn)定性條件為(25±2)℃/RH(60±5)%,當企業(yè)碰到較好的國際市場時,可能會由于無法提供30℃長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)而被拒絕參與評審。
長期以來,中國藥監(jiān)部門尚未與ICH國家、PIC/S組織達成互認協(xié)議,GMP認證體系也尚未獲得WHO的認可。企業(yè)在開展國際注冊時,通過認證是必要的前提[4-5]。對于各類公益基金會舉辦的藥品招標,中國制藥企業(yè)往往會因為GMP證書不被WHO認可,錯失良機。
至今,中華人民共和國藥典(簡稱“中國藥典”)還不被國外認可,這使得我國制劑藥品在國外注冊時,要按照國外藥典標準重新檢測,證明符合相應的藥典標準。另外,有些輔料僅在中國藥典有收載,而國外尚未收載,如茶油,目前只有中國藥典一部收載[3],作為注射劑用的溶媒。按照注冊要求,對于未被法定藥典收載的輔料,應重新建立分析方法,并進行方法學驗證,提供各檢測項目標準的制定依據(jù),很顯然,這將大幅度增加藥品注冊的工作量和難度,減緩進度。
國產制劑藥品的研發(fā)資料比較簡單,且零散,制藥企業(yè)在開發(fā)仿制藥的過程中,為盡快上市,只是完成了一些基本的研究,不夠深入。當企業(yè)決定開展某藥品的國際注冊時,沒有完整的報批資料[6],常需要臨時做大量的補充研究,導致投資增加,難以推進項目。
對于國內的制劑產品,通常選用符合中國藥典標準的原料藥,但進行國外注冊時,進口國會要求選用符合國外藥典的原料藥,否則不予受理。面對此類情況,制藥企業(yè)只能購買相應的法定對照品,并按照規(guī)定的方法檢測,確認其符合國外藥典標準,或者采購質量更好的原料藥。
據(jù)不完全統(tǒng)計,越來越多的制藥企業(yè)成立藥品國際注冊部門,但由于制劑的國際注冊經(jīng)驗不足,碰到諸多問題,使得制劑注冊項目開展不順利,筆者認為以下幾條經(jīng)驗值得借鑒:
制劑的國際注冊與原料藥不盡相同,體現(xiàn)在制劑注冊要求提供臨床文件、原料藥和制劑成品的質量文件,其要求和范圍大于原料藥注冊,因此,項目管理模式會涉及多個方面,團隊成員應包括原料藥和制劑的研發(fā)、生產與質量管理,以及臨床研究的管理人員;實際操作過程中可再細分成原料藥項目組、制劑成品項目組和臨床項目組。
由于制劑的國際注冊涉及面廣,與原料藥相比,制劑注冊的文件較多。在文件的編制過程中,要仔細閱讀進口國的藥品注冊要求;至今,非規(guī)范市場的多數(shù)藥品注冊文件格式參照ICH的CTD文件格式[7],并有所調整,編制人員應嚴格按照進口國指定的格式編制;如果進口國對個別章節(jié)未做詳細規(guī)定,可以參照國內藥品注冊的具體章節(jié)要求。文件完成編制后,通常以紙質打印稿形式遞交為主。
大多數(shù)進口國藥監(jiān)部門會要求企業(yè)在進口國有相應的代理人,負責文件的遞交和審核過程中的溝通。在非規(guī)范市場,代理商的實力至關重要,國內制藥企業(yè)在進行制劑國際注冊時,應選擇那些注冊能力強和社會關系好的當?shù)卮砩?。注冊?jīng)驗豐富且社會關系良好的客戶可以指導企業(yè)編制文件,幫助企業(yè)減少許多不必要的工作,縮短注冊時間,搶占市場。
注冊人員擔當重要角色,即項目負責人,負責文件編制、客戶溝通、進度跟蹤、組織協(xié)調的職責,因此,對注冊人員的要求較高,應具備良好的外語水平、藥學專業(yè)知識、善于溝通,并具備項目管理知識和組織能力。
筆者認為,國內制藥企業(yè)應開展非規(guī)范市場的制劑國際注冊,一方面,可以解決國內產能過剩的問題,減少因設備折舊帶來的損失,另一方面,通過注冊,將國產藥品打入國際市場,提高知名度,分享國際醫(yī)藥市場擴大帶來的紅利,積累國際注冊經(jīng)驗和資金,獲得更多國家的認可,增強競爭力。
與此同時,制藥企業(yè)不能為了眼前的蠅頭小利,趁著非規(guī)范市場醫(yī)藥法規(guī)不健全的空子,向非規(guī)范市場銷售假藥和劣藥,否則,將影響中國藥品在國際市場的形象,不利于我國制藥企業(yè)長期開拓國際醫(yī)藥市場,最終將導致國際醫(yī)藥市場排斥中國制造的藥品。
[1]國家發(fā)展與改革委員會.醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃[OL].http://www.miit.gov.cn/n11293472/n11293877/n13434815/n13434832/1444 5003.html.
[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證中心.藥品GMP指南—質量控制實驗室與物料系統(tǒng)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011:177-178.
[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典二部[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.
[4]劉琴,賈偉.我國藥品生產企業(yè)如何開展國際認證和境外合同加工業(yè)務[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009,40(7):552-556.
[5]劉志鋒,徐文玲,王世俊,等.制藥企業(yè)如何通過國際認證現(xiàn)場檢查[J].河北化工,2007,30(9):55-56.
[6]胡會國,陳杉華,孫忠達.中國制劑國際化道路過程中的挑戰(zhàn)和應對策略[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(6):A71-A75.
[7]雒社教,馮煜.藥物注冊通用技術文件綜述[J].中國藥事,2012,26(5):526-528.