陳 靜，黃一寧，孫相如

早發(fā)性帕金森病患者經(jīng)顱超聲的表現(xiàn)

陳 靜，黃一寧，孫相如

目的 研究早發(fā)性帕金森病(EOPD)患者經(jīng)顱超聲(transcranial sonography，TCS)的表現(xiàn)。方法招募符合入選標(biāo)準(zhǔn)的EOPD患者和性別、年齡匹配的正常對(duì)照者，分別進(jìn)行TCS檢測(cè)。對(duì)受試者的黑質(zhì)信號(hào)進(jìn)行半定量分級(jí)測(cè)評(píng)，同時(shí)測(cè)定第三腦室的寬度。結(jié)果 兩組間黑質(zhì)強(qiáng)回聲分級(jí)有極強(qiáng)的顯著性差異。黑質(zhì)強(qiáng)回聲分級(jí)與患者的年齡、發(fā)病年齡、病程及病情嚴(yán)重程度不相關(guān)。兩組間第三腦室寬度無顯著性差異。結(jié)論 和以往關(guān)于LOPD患者的研究結(jié)果類似，EOPD患者也能發(fā)現(xiàn)明顯的黑質(zhì)異常強(qiáng)回聲。其強(qiáng)回聲分級(jí)與患者年齡、發(fā)病年齡、病程及病情嚴(yán)重程度不相關(guān)。EOPD患者組無明顯第三腦室增寬。

經(jīng)顱超聲;早發(fā)性帕金森病

R742.5

A

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)，或者稱為原發(fā)性帕金森病(Idiopathic Parkinson’s disease，IPD)，是中老年人一種常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其主要的病理特征是黑質(zhì)(substantia nigra，SN)致密部多巴胺能神經(jīng)元脫失及殘存神經(jīng)細(xì)胞胞漿內(nèi)Lewy小體的形成?；颊咭话阍?0～60歲以后發(fā)病，并且隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸增加。PD按發(fā)病年齡分為早發(fā)性帕金森病(發(fā)病年齡≤50歲，Early－onset Parkinson’disease，EOPD)和晚發(fā)性帕金森病(發(fā)病年齡＞50歲，Later－onset Parkinson’s disease，LOPD)，二者的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)有所不同［1］。

近十幾年來，經(jīng)顱超聲(transcranial sonography，TCS)，已經(jīng)發(fā)展成一種較為成熟的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，其對(duì)于PD患者早期診斷及鑒別診斷的作用已經(jīng)在世界范圍得到公認(rèn)［2］。多項(xiàng)研究表明，SN異常強(qiáng)回聲見于68%～99%的PD患者，而且這種異?；芈暦€(wěn)定性、可重復(fù)性較好。已有文獻(xiàn)報(bào)道EOPD與LOPD患者，TCS上SN異常強(qiáng)回聲出現(xiàn)率不一致［3］。但是因?yàn)镋OPD占PD總數(shù)不足10%，相關(guān)研究很少。

本中心曾針對(duì)LOPD患者進(jìn)行研究［4］，故本次研究專門針對(duì)EOPD患者，分析其TCS表現(xiàn)，與其他因素的相關(guān)性，以探討該技術(shù)在EOPD診斷方面可能的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 從2008年9月～2011年12月在我院帕金森病專業(yè)門診就診的IPD患者中招募30例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的EOPD患者。入選患者均符合下列標(biāo)準(zhǔn):英國腦庫的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］;發(fā)病年齡≤50歲;頭部CT或MRI沒有能解釋臨床癥狀體征的顱內(nèi)病灶;排除癡呆、精神疾病、腦血管疾病及其它嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;無服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑及抗精神病類藥物史;未接受過顱內(nèi)手術(shù)及腦深部電刺激。另外招募年齡、性別匹配的正常人(經(jīng)Zung氏抑郁自評(píng)表除外抑郁狀態(tài))30例作為對(duì)照，對(duì)照者無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征及PD家族史。由同一名醫(yī)生對(duì)入組的EOPD患者進(jìn)行統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第三部分(UPDRS－III)評(píng)分及改良的Hoehn－Yahr臨床分級(jí)［6］評(píng)定。

1.2 TCS檢查 采用西門子Acuson Sequoia 512超聲診斷儀，配備2MHz相控陣探頭。設(shè)置穿透深度16cm，動(dòng)態(tài)范圍45dB，圖像亮度及時(shí)間增益補(bǔ)償根據(jù)需要調(diào)整［1，2］。受試者取仰臥位，頭轉(zhuǎn)向一側(cè)，檢查者(預(yù)先不清楚受試者的臨床診斷)將探頭緊貼于受試者的顳窗進(jìn)行軸向掃描。稍微傾斜、旋轉(zhuǎn)探頭，獲取不同平面顱內(nèi)結(jié)構(gòu)的二維B超圖像。然后囑受試者頭轉(zhuǎn)向另一側(cè)，進(jìn)行對(duì)側(cè)檢測(cè)。

首先沿眶聽線軸向掃描中腦水平橫斷面，中腦位于圖像的中間部位。正常情況下，蝴蝶狀的中腦除中線部位的腦干中縫核和導(dǎo)水管呈強(qiáng)回聲外，一般表現(xiàn)為相對(duì)均質(zhì)的低回聲，周圍環(huán)繞的腳間池為強(qiáng)回聲。在本層面我們主要觀察SN的回聲(見圖1、圖2)。

本研究仍采用日本研究者Okawa等［7］使用的半定量四級(jí)評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)(見圖3)為評(píng)定依據(jù)，結(jié)合SN異常回聲的面積和強(qiáng)度，將圖像結(jié)果分為4級(jí)，I級(jí):無或僅有微量強(qiáng)回聲;II級(jí):少量強(qiáng)回聲;III級(jí):中等程度強(qiáng)回聲;IV級(jí):顯著強(qiáng)回聲。人為規(guī)定III/ IV級(jí)回聲屬于SN有明顯異常強(qiáng)回聲，反之，I/II級(jí)回聲則代表SN沒有明顯異常的強(qiáng)回聲。

如果兩側(cè)顳窗透聲條件好，從兩側(cè)分別評(píng)定同側(cè)SN回聲信號(hào)。對(duì)于少數(shù)僅有一側(cè)顳窗條件好的受試者，從該側(cè)取得的圖像進(jìn)行兩側(cè)SN回聲信號(hào)的評(píng)定。取兩側(cè)回聲中較高的等級(jí)作為該受試者的SN回聲等級(jí)。本研究中除3例女性受試者(2例EOPD組、1例正常對(duì)照組)僅一側(cè)顳窗透聲好，其余受試者兩側(cè)顳窗透聲條件均可，故取得的數(shù)據(jù)全部計(jì)入統(tǒng)計(jì)分析。

第二步，從中腦水平稍微向上傾斜探頭，就到達(dá)丘腦水平，圖像上顯示出第三腦室和對(duì)側(cè)的側(cè)腦室前角，我們?cè)谶@一層面測(cè)量第三腦室的寬度。

1.3 圖像分析與評(píng)測(cè) 所有受試者的TCS圖像全部留存后集中分析，圖像分析評(píng)測(cè)使用Showcase Premier Release 5.0.3軟件。上述評(píng)測(cè)，均由2名不清楚受試者臨床資料的研究者獨(dú)立完成(Kappa檢驗(yàn)Kappa=0.76，說明一致性較好)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，分別采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、非參數(shù)秩和檢驗(yàn)及多因素相關(guān)分析等。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 30例EOPD患者中男18例，女12例，年齡38～55歲，平均47.30±5.18歲，發(fā)病年齡35～49歲，平均42.67±4.98歲，病程2～8年，平均4.75±2.99年。UPDRS－III評(píng)分25.23± 4.92分;改良的Hoehn－Yahr分級(jí)2.23±0.31級(jí);臨床表現(xiàn)分型:強(qiáng)直少動(dòng)型4例(13.3%)，震顫為主型8例(26.7%)，混合型18例(60%)。其中左側(cè)癥狀更重 13例(43.3%)，右側(cè)更重 17例(56.7%)。30例正常對(duì)照者中男19例，女11例，年齡41～52歲，平均47.13±3.35歲。兩組間性別、年齡匹配。

2.2 兩組間SN強(qiáng)回聲分級(jí)構(gòu)成比的差異對(duì)表1中的數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，P＜0.001，兩組間SN強(qiáng)回聲分級(jí)有極強(qiáng)的顯著性差異。

表1 EOPD患者組和正常對(duì)照組SN強(qiáng)回聲分級(jí)的判讀結(jié)果

再按照前面方法中提到的兩級(jí)法(III/IV級(jí)回聲屬于有明顯異常的SN強(qiáng)回聲，I/II級(jí)回聲則代表沒有明顯異常的 SN強(qiáng)回聲)來分析，83.3%的EOPD患者有明顯異常的SN強(qiáng)回聲(正常對(duì)照組只有6.7%，卡方檢驗(yàn)P＜0.001)，說明EOPD組與對(duì)照組SN明顯異常強(qiáng)回聲檢出率有極強(qiáng)的顯著性差異。

2.3 SN強(qiáng)回聲與其它因素的相關(guān)性 對(duì)SN強(qiáng)回聲分級(jí)與EOPD患者的年齡、發(fā)病年齡、病程、UPDRS－III評(píng)分、Hoehn－Yahr分級(jí)進(jìn)行多元相關(guān)分析，結(jié)果表明SN強(qiáng)回聲分級(jí)與前述5個(gè)變量無相關(guān)性，P值依次為0.763、0.600、0.144、0.063和0.208。

2.4 SN強(qiáng)回聲等級(jí)與臨床亞型的關(guān)系EOPD組臨床亞型中混合型的18例均存在SN明顯異常強(qiáng)回聲(100%)，強(qiáng)直少動(dòng)型4例中有3例存在SN明顯異常強(qiáng)回聲(75%)，震顫為主型8例中僅4例存在SN明顯異常強(qiáng)回聲(50%)，提示各臨床亞型間SN明顯異常強(qiáng)回聲檢出率可能有差異，但樣本量較小，說服力還不夠。

2.5 兩組間第三腦室寬度的差異 EOPD組和正常對(duì)照組第三腦室寬度分別為0.47±0.10cm，0.46±0.06cm。t檢驗(yàn)得出P=0.564，兩組間無顯著性差異。

3 討論

TCS檢測(cè)SN回聲依賴于顳窗透聲質(zhì)量，以往研究顯示老年女性TCS檢查成功率低，亞洲尤著［4，7］，考慮與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有關(guān)，并可能受種族、生活方式不同等因素的影響。本次研究受試者年齡均在55歲以下，因而成功率高。

本研究結(jié)果顯示30例EOPD組患者中83.3%存在明顯的SN異常強(qiáng)回聲，與正常對(duì)照組有極強(qiáng)的顯著性差異。這與以往文獻(xiàn)報(bào)道的81%～100%的PD患者會(huì)出現(xiàn)明顯的SN異常強(qiáng)回聲基本吻合［8，9］。說明與LOPD患者類似，明顯異常的SN強(qiáng)回聲可能也是EOPD特征性的表現(xiàn)。究竟為什么會(huì)出現(xiàn)SN異常強(qiáng)回聲呢?確切的原因尚不完全清楚。已知PD的許多病生理改變會(huì)導(dǎo)致超聲反射增強(qiáng)。包括組織鐵、鈣含量增加、蛋白質(zhì)聚集、以及伴病灶部位重金屬沉積增多的神經(jīng)膠質(zhì)活化［10］。但是有趣的是，并非所有形式的組織鐵含量增加都導(dǎo)致超聲波反射增強(qiáng)，從生理學(xué)方面看蒼白球比黑質(zhì)含鐵量高，但是通常超聲回聲低。因此，鐵的某種特定結(jié)構(gòu)的化合物可能在超聲信號(hào)增強(qiáng)上起部分作用。關(guān)于SN異常強(qiáng)回聲的原因及潛在的病生理機(jī)制需要更進(jìn)一步的研究。

與大多數(shù)研究一致，本研究也支持SN強(qiáng)回聲的程度與EOPD患者的年齡、病程、病情的嚴(yán)重程度無關(guān)［7～9］。因?yàn)槟壳捌毡闉榇蠹宜邮艿氖牵琒N異常強(qiáng)回聲并不能作為診斷的標(biāo)志物，而是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)易損性的一種篩查工具。一項(xiàng)為期5年的隨訪研究表明，盡管到研究末期，患者的病情嚴(yán)重程度已明顯加深，但TCS上SN強(qiáng)回聲的面積沒有變化［11］。因此推測(cè)這種異常強(qiáng)回聲為原發(fā)性的可能性更大，并且可能是個(gè)體內(nèi)部的穩(wěn)定標(biāo)記。因?yàn)镾N異常強(qiáng)回聲獨(dú)立于PD發(fā)展階段，不適宜監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程。

本研究中，未發(fā)現(xiàn)SN強(qiáng)回聲的程度與EOPD患者的發(fā)病年齡有關(guān)。此前有文獻(xiàn)報(bào)道SN強(qiáng)回聲面積與PD的發(fā)病年齡有關(guān)，發(fā)病越早，SN強(qiáng)回聲面積越大［3］。二者在受試者選擇、TCS結(jié)果評(píng)判方法上均有不同，所以不具可比性。但與該研究類似，各臨床亞型間SN明顯異常強(qiáng)回聲檢出率方面可能有差異，但樣本量較小，說服力還不夠，所以需要大樣本研究來評(píng)定這些方面的相關(guān)性。神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)不同臨床亞型的患者SN受損部位有差異，但與TCS上的表現(xiàn)相關(guān)與否尚不清楚［12］。

第三腦室增寬可以反映腦萎縮的存在，本研究中EOPD患者組和對(duì)照組間第三腦室的寬度無顯著性差異，提示EOPD組沒有明顯的腦萎縮，與患者入組時(shí)的影像學(xué)表現(xiàn)吻合，也符合我們之前的預(yù)期。一般認(rèn)為第三腦室顯著增寬是非典型帕金森綜合征(APD)，而不是IPD的超聲特點(diǎn)［13］。因?yàn)锳PD在病程早期就可以出現(xiàn)腦萎縮，而早中期IPD患者影像學(xué)上無明顯的腦萎縮。

6.7%的正常對(duì)照者中檢出明顯異常的SN強(qiáng)回聲，與文獻(xiàn)報(bào)道上的約10%相近［4，7，14］。SN異常強(qiáng)回聲在老年人中更常見［10］，這可能解釋各研究結(jié)果之間的差異。有假說認(rèn)為正常對(duì)照者中檢出此種異常信號(hào)代表黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)臨床下?lián)p傷。根據(jù)IPD的發(fā)病率推算，他們中大多數(shù)人終生也不會(huì)發(fā)展成IPD。因此，推測(cè)SN異常強(qiáng)回聲不是IPD的診斷標(biāo)記，而更可能是IPD的易感因素［14，15］，至少對(duì)其中一部分人如此。多項(xiàng)研究表明這些具有SN異常強(qiáng)回聲的健康人較那些不伴有SN異常強(qiáng)回聲者更容易出現(xiàn)PET或者SPECT檢查紋狀體功能減低，老年時(shí)輕度錐體外系癥狀，精神抑制藥物導(dǎo)致的錐體外系不良反應(yīng)更常見且更嚴(yán)重，按要求執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)單側(cè)運(yùn)動(dòng)緩慢，嗅覺障礙、抑郁、主要受PD影響的某些神經(jīng)心理缺陷、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙等前運(yùn)動(dòng)區(qū)癥狀［10］。對(duì)于這一高危群體需要密切追蹤。

近年來一些研究發(fā)現(xiàn)SN強(qiáng)回聲不僅見于PD，也見于其他一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病。所以其特異性遭到質(zhì)疑。盡管SN強(qiáng)回聲不是PD獨(dú)有的，但是評(píng)價(jià)SN回聲聯(lián)合其它超聲特點(diǎn)對(duì)于帕金森綜合征的鑒別診斷、檢出高危人群非常有幫助。目前較為公認(rèn)的是，將TCS這一非侵入性、操作簡(jiǎn)便、廉價(jià)而又敏感的檢查手段，主要作為高危人群的篩查工具。進(jìn)一步的診斷與鑒別診斷需要結(jié)合臨床、生化、其它的神經(jīng)影像和基因檢查［10］。我們今后更深層次分析SN強(qiáng)回聲的成因，不僅僅有助于了解一些神經(jīng)變性疾病的病生理機(jī)制，也給臨床診療常規(guī)和科研工作提供了很好的補(bǔ)充。

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Transcranial sonography in early-onset Parkinson’s disease

CHEN Jing，HUANG Yi－ning，SUN Xiang－ru.(Department of Neurology，Peking University First Hospital，Beijing100034，China)

ObjectiveTo investigate the characteristic features in patients with early－onset Parkinson’s disease (EOPD)by transcranial sonography(TCS).MethodWe enlisted some EOPD patients and age－matched normal controls according to special criteria，and detected them by TCS.We used semi－qualitative estimation criteria to assess SN hyperechogenicity and also measured the width of the third ventricles.ResultsSignificant SN hyperechogenicity was observed in EOPD patients group.There was no correlation between the degree of SN hyperechogenicity and patients’age，onset age，duration of illness，and the severity of condition.There was no significant difference of the width of the third ventricles between inter－group.ConclusionSN hyperechogenicity maybe the characteristic features in EOPD patients.There was no correlation between the degree of SN hyperechogenicity and patients’age，onset age，duration of illness，and the severity of condition.The width of the third ventricles in EOPD patients group were not increased significantly.

Transcranial sonography;Early－onset Parkinson’s disease

1003－2754(2013)03－0211－04

2012－12－20;

2013－02－10

(北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100034)

黃一寧，E－mail:ynhuang@sina.com

圖1 1例EOPD患者左顳窗中腦TCS圖像(虛線輪廓)，左側(cè)中腦SN可見明顯異常強(qiáng)回聲

圖2 另1例EOPD患者放大的中腦TCS圖像(右顳窗)，雙側(cè)SN有明顯異常強(qiáng)回聲

圖3 為日本研究者Okawa等使用的半定量四級(jí)評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，△所示為SN強(qiáng)回聲結(jié)合SN異?；芈暤拿娣e和強(qiáng)度，將圖像結(jié)果分為4級(jí)，I級(jí):無或僅有微量強(qiáng)回聲;II級(jí):少量強(qiáng)回聲;III級(jí):中等程度強(qiáng)回聲;IV級(jí):顯著強(qiáng)回聲