江澤飛徐兵河邵志敏沈鎮(zhèn)宙楊名添王永勝劉蔭華段學(xué)寧胡夕春Angelo Di Leo

1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院三〇七醫(yī)院乳腺腫瘤科, 北京 100071；

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，上海 200032；

4.中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺外科，廣東 廣州 510060；

5.山東省腫瘤醫(yī)院乳腺外科，山東 濟南 250117；

6.北京大學(xué)第一醫(yī)院乳腺疾病中心，北京 100034；

7.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

8.意大利托斯卡納腫瘤研究所(ITT)普拉托醫(yī)院腫瘤科，意大利 普拉托，59100

乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識與爭議2013上海

江澤飛1徐兵河2邵志敏3沈鎮(zhèn)宙3楊名添4王永勝5劉蔭華6段學(xué)寧6胡夕春7Angelo Di Leo8

1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院三〇七醫(yī)院乳腺腫瘤科, 北京 100071；

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，上海 200032；

4.中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺外科，廣東 廣州 510060；

5.山東省腫瘤醫(yī)院乳腺外科，山東 濟南 250117；

6.北京大學(xué)第一醫(yī)院乳腺疾病中心，北京 100034；

7.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

8.意大利托斯卡納腫瘤研究所(ITT)普拉托醫(yī)院腫瘤科，意大利 普拉托，59100

2013年4月，上海舉行“乳腺癌內(nèi)分泌治療高峰論壇”專家討論環(huán)節(jié)，與會的400名乳腺癌專業(yè)醫(yī)師就目前乳腺癌內(nèi)分泌治療若干熱點問題投票表決，文中問題后具體選項所列百分比為現(xiàn)場投票結(jié)果。討論由江澤飛教授主持，徐兵河、邵志敏、沈鎮(zhèn)宙、楊名添、王永勝、劉蔭華、段學(xué)寧、胡夕春教授和來自意大利的Angelo Di Leo教授作為特邀點評嘉賓，共同討論了與乳腺癌內(nèi)分泌治療熱點問題相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和表決結(jié)果，現(xiàn)整理如下，供各位同道參考。

1 絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的選擇？

1.1 投票結(jié)果

⑴他莫昔芬(TAM) 5年：2.7%

⑵TAM 2～3年，序貫芳香化酶抑制劑(AI) 2～3年：13.51%

⑶AI 5年：81.08%

⑷其他：2.7%。

1.2 專家觀點

⑴已有臨床研究結(jié)果表明，絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療不同階段使用AI，均比使用TAM 5年效果好［1-2］?；谂R床數(shù)據(jù)及目前指南推薦，與會專家普遍認為，對于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的術(shù)后輔助治療，應(yīng)該選擇AI治療5年。

⑵不同內(nèi)分泌治療藥物的序貫(TAM 2～3年，序貫AI；或AI 2～3年，序貫TAM)也可以選擇［3］，具體需要依據(jù)臨床實踐中不同的具體情況及患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險不同，進行個體化選擇。

1.3 主席點評

盡管國內(nèi)外的會議仍有不一致的意見，但基于目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，絕經(jīng)后受體陽性乳腺癌應(yīng)該首選AI治療5年。

2 中高危早期乳腺癌患者術(shù)后5年AI輔助治療結(jié)束后，后續(xù)內(nèi)分泌治療如何選擇？

2.1 投票結(jié)果

⑴停用內(nèi)分泌：34.62%

⑵繼續(xù)AI：52.88%

⑶改用TAM：12.5%

2.2 專家觀點

⑴5年輔助AI治療后，應(yīng)停止繼續(xù)AI治療，因為缺乏繼續(xù)用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

⑵臨床實踐中，可以根據(jù)患者的具體情況，充分評估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險，分析患者從AI繼續(xù)治療過程中的獲益與風(fēng)險的比值，結(jié)合患者的意愿，綜合考慮其繼續(xù)治療的時限。

⑶絕經(jīng)后的激素受體陽性早期乳腺癌患者，患者會在5年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。所以有學(xué)者認為，可以在5年后繼續(xù)內(nèi)分泌治療，繼續(xù)采用AI或改用TAM，有可能給復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的這部分患者帶來繼續(xù)的臨床獲益。但是目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.3 主席點評

AI輔助治療5年后繼續(xù)用藥缺乏足夠的證據(jù)，臨床實踐中選擇繼續(xù)使用內(nèi)分泌治療應(yīng)謹慎，需綜合考慮患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并充分尊重患者意愿選擇后續(xù)治療。

3 絕經(jīng)前乳腺癌患者，輔助內(nèi)分泌治療選擇什么方案？

3.1 投票結(jié)果

⑴TAM：64.44%

⑵卵巢功能抑制+TAM：32.22%

⑶卵巢功能抑制+AI：2.22%

⑷卵巢功能抑制：1.11%

3.2 專家觀點

⑴絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療TAM 5年是目前的標(biāo)準推薦［4］。

⑵基于臨床研究結(jié)果，部分年輕患者卵巢功能抑制聯(lián)合TAM有更好的臨床獲益，但目前的證據(jù)等級并不高［5］。

3.3 主席點評

基于目前臨床研究的證據(jù)，對于絕經(jīng)前乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療，TAM是基本，可以在TAM基礎(chǔ)上加用卵巢功能抑制［5］。在臨床實踐中，對于高危的年輕患者，可以在TAM的基礎(chǔ)上加上卵巢功能抑制。卵巢功能抑制聯(lián)合AI與卵巢功能抑制聯(lián)合TAM相比，并沒有任何優(yōu)勢［6］，所以國內(nèi)外的專家普遍認為，盡管在晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療上，卵巢功能抑制聯(lián)合AI可以使用，但在早期乳腺癌的內(nèi)分泌治療上，并不推薦卵巢功能抑制聯(lián)合AI。

4 對于＜40歲的乳腺癌患者，應(yīng)該在TAM輔助治療基礎(chǔ)上加上卵巢功能抑制？

4.1 投票結(jié)果

⑴是：67.44%

⑵否：15.12%

⑶棄權(quán)：17.44%

4.2 專家觀點

⑴有研究結(jié)果提示＜40歲的患者，在TAM基礎(chǔ)上加用卵巢功能抑制可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險［5］。

⑵年齡并非是加用卵巢功能抑制的決定因素，應(yīng)該綜合考慮患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險因素，并充分結(jié)合患者的意愿。而且化療后加卵巢抑制獲益的證據(jù)并不是很充分。

4.3 主席點評

根據(jù)患者的年齡(＜40歲)，結(jié)合腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險因素，充分結(jié)合患者的意愿，可以在TAM基礎(chǔ)上加用卵巢功能抑制，以期達到最大的臨床獲益。

5 對于TAM治療無法耐受的絕經(jīng)前患者，選擇何種輔助內(nèi)分泌治療？

5.1 投票結(jié)果

⑴卵巢功能抑制：23.46%

⑵卵巢功能抑制+AI：64.2%

⑶其他：12.35%

5.2 專家觀點

⑴已有循證醫(yī)學(xué)資料表明，單純卵巢功能抑制也能達到不錯的治療效果［7］。

⑵在早期乳腺癌的輔助治療上，卵巢功能抑制加用AI的有效性數(shù)據(jù)與卵巢功能抑制加TAM的有效性數(shù)據(jù)相當(dāng)［6］。如果有明確的TAM禁忌或不能耐受，就可以選擇卵巢功能抑制聯(lián)合AI。

5.3 主席點評

臨床實踐中，由于TAM的不良反應(yīng)而不得不停用的情況的確存在，但由于絕經(jīng)前患者周期性內(nèi)膜增厚和脫落，而TAM很少引起所謂子宮內(nèi)膜增厚的不良反應(yīng)，因此指南并不推薦絕經(jīng)前服用TAM的患者常規(guī)檢測子宮內(nèi)膜厚度［4］。適合內(nèi)分泌治療的患者需要繼續(xù)內(nèi)分泌藥物治療，需要根據(jù)患者的具體情況分析，兩種治療方式均可選擇。

6 輔助內(nèi)分泌治療中，藥物性卵巢功能抑制治療持續(xù)時間多久較適宜？

6.1 投票結(jié)果

⑴＜2年：4.44%

⑵2年：56.67%

⑶3年：14.44%

⑷5年：24.44%

6.2 專家觀點

⑴臨床研究中，藥物性卵巢功能抑制療程一般為2年［5］?？紤]到受體陽性乳腺癌第一個復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在術(shù)后2～3年，因此，2年的藥物性卵巢功能抑制的治療較合理；而使用超過5年治療的證據(jù)并不充分。

⑵臨床實踐中，首先告知患者用藥2年，治療2年后，依據(jù)患者的總體耐受性及其他復(fù)發(fā)危險因素再綜合考慮是否延長后續(xù)用藥時間。

6.3 主席點評

藥物性卵巢功能抑制用于輔助內(nèi)分泌治療治療一般選擇2年。

7 ER(+)/HER-2(-)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，哪類患者適合首選內(nèi)分泌治療？

7.1 投票結(jié)果

⑴所有患者：24.71%

⑵進展緩慢的患者，無論有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：45.88%

⑶進展緩慢的患者，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：29.41%

7.2 專家觀點

根據(jù)指南推薦，內(nèi)分泌治療是激素受體陽性疾病患者的首選，即使對于有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的疾病患者，除非那些短暫內(nèi)分泌輔助治療失敗的患者，或需要疾病快速緩解癥狀的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者［4］。

7.3 主席點評

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療選擇需要界定患者對治療的反應(yīng)性，如無病間期長的、年齡較大的患者，與有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移并無直接關(guān)系。例如，對于HR(+)的肺臟轉(zhuǎn)移灶1 cm的晚期乳腺癌患者，若本身無任何癥狀，內(nèi)分泌治療仍然是首選。

8 TAM輔助治療失敗的激素受體陽性絕經(jīng)前乳腺癌患者，如果疾病進展緩慢，您認為最合適的晚期一線治療方案？

8.1 投票結(jié)果

⑴化療：24.47%

⑵內(nèi)分泌治療：75.53%

8.2 專家觀點

⑴絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者首選內(nèi)分泌治療，而絕經(jīng)前可以選擇化療，有效率相對較高，患者也更易耐受。

⑵首選內(nèi)分泌治療同樣適合于絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療失敗的患者，若疾病進展緩慢，仍應(yīng)該給患者內(nèi)分泌治療的機會，考慮到化療對生活質(zhì)量的影響，可以將化療放在內(nèi)分泌治療之后進行。

8.3 主席點評

絕經(jīng)前患者可以首選化療，但對于適合內(nèi)分泌治療的患者，選擇內(nèi)分泌治療優(yōu)先的策略，與選用化療相比，內(nèi)分泌治療的患者一旦獲益，疾病緩解時間長，患者生活質(zhì)量更好。

9 TAM輔助治療失敗的激素受體陽性絕經(jīng)前乳腺癌患者，疾病進展緩慢，如果采用內(nèi)分泌治療，何種治療方案更優(yōu)？

9.1 投票結(jié)果

⑴卵巢功能抑制+TAM：3.66%

⑵卵巢功能抑制+AI：74.39%

⑶卵巢功能抑制+氟維司群：10.98%

⑷其他：10.98%

9.2 專家觀點

⑴增加卵巢功能抑制可能提高療效。

⑵AI是絕經(jīng)后TAM輔助治療失敗患者的首選，在卵巢功能抑制基礎(chǔ)上可以采取絕經(jīng)后患者的策略，首選卵巢功能抑制聯(lián)合AI。對于絕經(jīng)前晚期乳腺癌的治療，若適合內(nèi)分泌治療，卵巢功能抑制聯(lián)合AI是個不錯的選擇，“雙得”治療在臨床實踐中得到了很好的效果［8］。

⑶有小樣本的研究提示卵巢功能抑制聯(lián)合氟維司群也是可行的選擇［9］。

9.3 主席點評

對于絕經(jīng)前晚期乳腺癌的治療，若適合內(nèi)分泌治療，卵巢功能抑制聯(lián)合AI臨床使用優(yōu)勢明顯。

10 絕經(jīng)后TAM輔助治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER(+)/ HER-2(-)患者，若給予內(nèi)分泌治療，優(yōu)先選擇哪種治療方案？

10.1 投票結(jié)果

⑴AI：88.89%

⑵氟維司群：6.94%

⑶AI+氟維司群：2.78%

⑷AI+依維莫司：1.39%

10.2 專家觀點

⑴輔助TAM失敗的絕經(jīng)后乳腺癌患者，首選AI的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較充足，也是指南的共同推薦［4］。

⑵基于氟維司群500 mg的FIRST研究數(shù)據(jù)，與AI相比，氟維司群500 mg顯著提高療效，提示也可以選擇氟維司群［10］。

⑶SWOG臨床研究，提示AI聯(lián)合氟維司群優(yōu)于單用AI［11］。

⑷新的研究表明mTOR抑制劑聯(lián)合AI有臨床優(yōu)勢［12］。

10.3 主席點評

絕經(jīng)后TAM輔助治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER(+)/ HER-2(-)患者，內(nèi)分泌治療的首選應(yīng)該是AI。臨床實踐應(yīng)該遵循臨床研究證據(jù)，在實際工作中，藥品的價格和醫(yī)保因素也必需考慮。

11 對于絕經(jīng)后非甾體類AI輔助治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER(+)/HER-2(-)患者，內(nèi)分泌治療的優(yōu)先選擇是什么？

11.1 投票結(jié)果

⑴TAM：13.33%

⑵氟維司群：48%

⑶甾體類AI：33.33%

⑷甾體類AI+依維莫司：5.33%

11.2 專家觀點

⑴TAM輔助治療失敗首選AI，輔助治療AI失敗的患者可以選用TAM。

⑵在二線內(nèi)分泌治療的CONFIRM研究中，氟維司群每個月500 mg劑量取得有意義的臨床獲益［13］，所以NCCN指南推薦AI失敗患者選擇氟維司群治療［4］。

⑶非甾體類AI治療失敗換甾體類AI是指南推薦的另一選擇［4］。

⑷BOLERO-2研究證明甾體類AI聯(lián)合依維莫司優(yōu)于單用甾體類AI［12］。

11.3 主席點評

基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，絕經(jīng)后輔助非甾體類AI治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER(+)/HER-2(-)患者，內(nèi)分泌治療可以首選氟維司群；考慮到目前在中國大陸的患者經(jīng)費承擔(dān)因素，也可以選擇甾體類AI和TAM，但需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。而盡管國際臨床研究結(jié)果提示，甾體類AI聯(lián)合依維莫司可以用于非甾體類AI治療失敗晚期患者的治療，但考慮到目前依維莫司在中國大陸批準的適應(yīng)癥及其藥物毒性，臨床上不作為常規(guī)推薦。

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