劉加福 盧彥祥 秦小奉*

（莒縣人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，山東 莒縣 276500）

伏立康唑序貫治療24例糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床觀察

劉加福 盧彥祥 秦小奉*

（莒縣人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，山東 莒縣 276500）

目的觀察伏立康唑序貫治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床療效和安全性。方法回顧性分析伏立康唑序貫治療24例糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床資料。結(jié)果伏立康唑序貫治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病患者的痊愈率33.3%，總有效率87.5%。5例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為28.8%，對(duì)癥治療后均緩解。結(jié)論伏立康唑序貫治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病，安全有效，可作為首選藥物。

伏立康唑；糖尿??；侵襲性肺曲霉菌病

糖尿病患者由于血糖控制欠佳，導(dǎo)致機(jī)體生化代謝紊亂、免疫力低下，易合并真菌感染。曲霉菌是寄生于呼吸道中的條件致病性真菌，在機(jī)體免疫力低下時(shí)，可引發(fā)肺部感染。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)曲霉菌的感染率有明顯上升的趨勢(shì)。伏立康唑是新型的三唑類抗真菌藥，具有強(qiáng)大的抗真菌活性。2009年1月至2012年10月我科應(yīng)用伏立康唑序貫療法治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病24例，取得良好效果?，F(xiàn)回顧報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文中選取的患者共24例，其中男15例，女9例，年齡在25～76歲，平均年齡52.8歲，均為2型糖尿病患者，病程3～20年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

侵襲性肺曲霉菌病（IPA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》[1]。IPA的診斷按確定程度為確診、臨床診斷和擬診。確診病例需要組織病理學(xué)依據(jù)或于正常無(wú)菌部位標(biāo)本曲霉菌培養(yǎng)或直接鏡檢陽(yáng)性。臨床診斷病例需有宿主因素、臨床依據(jù)（癥狀、體征和影像學(xué)特征）和微生物學(xué)證據(jù)。本研究中IPA包括確診病例10例和臨床診斷病例14例。確診病例主要是依靠纖支鏡活檢及CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢組織中發(fā)現(xiàn)曲霉菌或菌絲。臨床診斷病例主要依據(jù)病史、胸部CT出現(xiàn)典型特征，如暈輪征、空氣新月征、空洞、胸膜下楔形結(jié)節(jié)影等；合格的深部痰標(biāo)本連續(xù)2次以上分離到曲霉菌、支氣管肺泡灌洗液曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)真菌或菌絲、血清半乳甘露聚糖（GM）試驗(yàn)陽(yáng)性等。

1.3 臨床特點(diǎn)

24例患者入院后首次空腹血糖8.7～31.5mmol/L，糖化血紅蛋白8.7%～9.6%；初就診時(shí)均有咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，且應(yīng)用廣譜抗生素治療無(wú)效；其中合并發(fā)熱者18例，合并咯血者10例，合并喘息、胸悶者7例，合并意識(shí)障礙者2例；胸部CT均可見(jiàn)斑片狀、結(jié)節(jié)樣高密度實(shí)變影，其中有暈輪征者10例，有空洞者8例，胸膜下楔形結(jié)節(jié)影5例，空氣新月征2例。

1.4 伏立康唑序貫治療方案

診斷為合并肺曲霉菌感染即應(yīng)用伏立康唑抗真菌治療，首日負(fù)荷量6mg/kg，每l2h1次，第2天起維持量4mg/kg，每12h1次，2周后序貫為口服，200mg，每12h1次，總療程最長(zhǎng)6個(gè)月。療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定。用藥期間將血糖控制在正常。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察治療前后患者的臨床癥狀、體征變化。治療開始后每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功、痰細(xì)菌學(xué)檢查，2周后復(fù)查胸部CT，序貫為口服后，每月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功、胸部CT及痰細(xì)菌學(xué)檢查，至少隨訪6個(gè)月。用藥期間，觀察有無(wú)視覺(jué)障礙、皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)。

1.6 療效判定

按衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，以4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。①痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查4項(xiàng)全部恢復(fù)正常；②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)。但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；③進(jìn)步：病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；④無(wú)效：病情無(wú)改善或加重。痊愈加顯效合計(jì)為有效，并據(jù)此計(jì)算有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

24例伏立康唑序貫療法治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的患者中，住院天數(shù)（23±3.9）d，總療程（103±19.5）d，治愈8例，顯效13例，有效2例，無(wú)效并死亡1例，痊愈率33.3%，總有效率87.5%。

2.2 不良反應(yīng)

5例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中肝功損害3例，胃腸道反應(yīng)1例、1例皮疹，予以對(duì)癥處理后緩解。

3 討 論

肺曲霉菌感染主要發(fā)生在有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的免疫抑制人群[2]，而糖尿病患者的血糖控制及營(yíng)養(yǎng)狀況欠佳、內(nèi)環(huán)境代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫、防御功能低下，易遭受機(jī)會(huì)性感染；并且血液及組織含糖量的增加，也為定植在呼吸道的曲霉菌生長(zhǎng)和繁殖提供了良好條件[3]。本研究觀察的24例患者的入院首次空腹血糖及糖化血紅蛋白均偏高，平時(shí)血糖水平控制差，這也進(jìn)一步證明了機(jī)體的高糖環(huán)境為曲霉菌感染的高危因素。因此，在治療方面，控制血糖與控制感染同樣重要。當(dāng)血糖降至正常后，白細(xì)胞的吞噬、趨化、黏附功能恢復(fù)，血清補(bǔ)體及抗體水平升高，機(jī)體的免疫、防御功能回歸正常。本研究的24例糖尿病患者在入院后均應(yīng)用胰島素降低血糖，并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，使血糖保持在正常范圍。

目前治療肺曲霉菌病的藥物主要有三唑類如伊曲康唑，多烯類如兩性霉素B和棘白菌素類如卡泊芬凈等，但其毒副作用大，發(fā)生率高，其在臨床應(yīng)用有很大的局限性[4]。伏立康唑是新的三唑類廣譜抗真菌藥，有試驗(yàn)表明，伏立康唑?qū)Χ喾N致病真菌均有效，對(duì)曲霉菌屬的抗菌活性尤為顯著[5]。其作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14-α甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，發(fā)揮抗真菌活性[6]。Bahme等推薦，伏立康唑可作為曲霉病的標(biāo)準(zhǔn)方案 （AI類推薦）[7]。本研究對(duì)24例應(yīng)用伏立康唑序貫療法治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示24例患者的癥狀多在2周內(nèi)得到有效控制，后序慣使用口服制劑。除外其中1例因年齡大（76歲），且合并慢性阻塞性肺病及糖尿病腎病，出現(xiàn)呼吸衰竭、尿毒癥，于治療第18天放棄，隨訪1個(gè)月后死亡。療程結(jié)束后，痊愈率達(dá)33.3%，總有效率達(dá)87.5%，取得滿意療效。

伏立康唑常見(jiàn)不良反應(yīng)為一過(guò)性的與劑量有關(guān)的視覺(jué)障礙、肝腎功能損害、皮疹、腹瀉、頭痛等，多為輕度，在調(diào)整劑量及對(duì)癥治療后大多能恢復(fù)。本研究24例患者有5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.8%，其中肝功損害3例，予以保肝治療7天后復(fù)查肝功正常，后未在出現(xiàn)肝損害，嘔吐1例、皮疹1例，予以對(duì)癥處理后緩解。由此，筆者認(rèn)為，伏立康唑?qū)τ谔悄虿『喜⒎吻咕腥镜呐R床應(yīng)用安全性較高。

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*通訊作者：E-mail： qinxiaofeng2008@163.com