郭瀟綜述，張健審校

兒童擴張型心肌病的病因及預后

郭瀟綜述，張健審校

兒童心肌病是兒童發(fā)生心力衰竭的常見原因，其中擴張型心肌病約占各類兒童心肌病的50%，在兒童心血管疾病中死亡率最高。兒童擴張型心肌病可由多種原因引起，包括心肌炎、神經(jīng)肌肉疾病、家族性心肌病、遺傳代謝病等。起病時年齡＜6歲，射血分數(shù)較高和診斷心肌炎提示預后較好。

兒童；擴張型心肌??；病因；心力衰竭

心肌病是一組以心肌直接受累，影響心室收縮和（或）舒張功能為特征的疾病，它是兒童發(fā)生心力衰竭的常見病因。世界衛(wèi)生組織根據(jù)心臟的形態(tài)和病理生理特點將心肌病分為肥厚型心肌病、擴張型心肌病、限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病/右室發(fā)育不良和未定型心肌病。其中擴張型心肌病以心臟單個或雙心室腔擴大和收縮功能減退為主要特征，通常會引發(fā)充血性心力衰竭。

根據(jù)報道，在18歲以下人群中，心肌病的年發(fā)病率約在1.13/100 000到1.24/100 000之間，男孩發(fā)病率略高于女孩（1.32/100 000 vs 0.92/100 000）[1-3]。擴張型心肌病年發(fā)病率約為0.58/100 000左右，在各類型心肌病中約占50%；確診時患兒的平均年齡為1.5歲，約41%-50%的患者確診時年齡不足1歲，初診時6～12歲年齡組最少，約為14%。約70%～90%的患兒在確診時以心力衰竭以主要表現(xiàn)[1,2]。

擴張型心肌病這個術(shù)語描述的是以心腔擴大和收縮功能減退為主要特征的綜合征，而不是單一的疾病。多種病因可導致“擴張型心肌病”樣的臨床表現(xiàn)。各種心臟疾病，如冠狀動脈缺血、高血壓、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、心包疾病等均可以累及心肌。一些全身性疾病，如感染性疾病、代謝性疾病、結(jié)締組織疾病、內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)肌肉疾病、先天性疾病、過敏性反應及毒素作用等，也可累及心肌[1,4]。表現(xiàn)為擴張型心肌病的患兒中，僅有30%～40%可明確診斷病因；其中最常見的是病因是心肌炎（16%）和神經(jīng)肌肉疾?。?%），其他原因包括家族性心肌?。?%）、遺傳代謝性疾病（4%）和先天性畸形等[2,5,6]。

1 心肌炎

兒童心肌炎的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者可僅有心肌組織的炎癥性改變而沒有臨床癥狀，重者可出現(xiàn)心力衰竭、心原性休克甚至心原性猝死等。如果患者有典型病毒感染癥狀，如發(fā)熱、肌肉疼痛、呼吸道或消化道癥狀，同時合并超聲心動圖提示心臟擴張及收縮功能下降的表現(xiàn)，多考慮診斷心肌炎。超聲心動圖提示僅有左心室收縮功能下降，不合并室壁變薄及左心室擴大的心肌炎預后較好[7]。

與特發(fā)性擴張型心肌病相比，心肌炎患兒需要心臟移植或死亡的風險較低[2,3]。但目前，尚缺乏診斷心肌炎敏感性及特異性均好的臨床檢查或診斷標準。在出現(xiàn)癥狀的前4周內(nèi)，心肌損傷標志物如肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T及病毒抗體血清學檢查可協(xié)助診斷病毒性心肌炎[8]。心內(nèi)膜活檢“Dallas標準”曾作為心肌炎診斷的金標準，但敏感性較低，僅有約30%懷疑心肌炎患者的活檢結(jié)果符合Dallas標準。結(jié)合臨床表現(xiàn)和聚合酶鏈式反應（PCR）方法檢測病毒基因組學也可診斷心肌炎；但有文章報道，用PCR方法在26名心肌炎患兒及13名擴張型心肌病患兒心肌細胞中均可檢測出病毒基因組，心肌炎患兒中檢出12例（46%），而擴張型心肌病患兒為6例（46%）；腺病毒在心肌炎患兒中多見，而腸病毒在擴張型心肌病患兒中更多見[9]。心臟核磁可以發(fā)現(xiàn)灶性的心肌腫脹、水腫、微血管滲出等炎癥表現(xiàn)，釓增強顯像可以發(fā)現(xiàn)不可逆的心肌損傷[10]；在鑒別心肌炎及擴張型心肌病方面有一定作用。

盡管病毒性心肌炎和擴張型心肌病預后不同，但許多臨床觀察發(fā)現(xiàn)部分病毒性心肌炎患者最終會發(fā)展為擴張型心肌病[11,12]；因此，病毒性心肌炎和擴張型心肌病可能代表同一疾病的不同階段。

2 神經(jīng)肌肉疾病

與神經(jīng)肌肉性疾病相關(guān)的心肌病患兒多數(shù)患Duchenne或Becker肌營養(yǎng)不良，二者均為抗肌萎縮蛋白編碼基因dystrophy基因突變所致，遺傳方式為X-連鎖遺傳[13]?？辜∥s蛋白Dystrophin是一種肌細胞骨架蛋白，具有保持肌細胞細胞膜和肌質(zhì)網(wǎng)完整的功能；dystrophy基因的缺失或突變可導致肌肉變性壞死。典型肌營養(yǎng)不良患者的肌活檢可見肌纖維不同程度增大、變性壞死以及結(jié)締組織增生和脂肪浸潤。

肌營養(yǎng)不良患兒出現(xiàn)擴張型心肌病的表現(xiàn)多在青少年時期。Duchenne肌營養(yǎng)不良患兒常以骨骼肌表現(xiàn)為主，1歲以前運動發(fā)育基本正常，5歲左右起癥狀明顯，至約20歲時大多數(shù)患者因咽喉肌和呼吸肌無力死亡?；純涸诔霈F(xiàn)心功能不全的臨床表現(xiàn)之前數(shù)年，患者即可出現(xiàn)潛在的心電圖異常，或組織多普勒超聲、心臟核磁發(fā)現(xiàn)心肌功能異常。

Becker肌營養(yǎng)不良患兒多在5～10歲起病，至20～25歲喪失行走能力，可存活至40歲左右；其心肌病常比骨骼肌表現(xiàn)更重。有報道無癥狀心肌損害在Becker肌營養(yǎng)不良患兒中的比例可高達67%，主要表現(xiàn)為心電圖的束支傳導阻滯、II、III、avF、avL及V6導聯(lián)出現(xiàn)Q波；及無癥狀性肥厚型心肌病。40歲以后，約1/3的患者逐漸出現(xiàn)心悸、暈厥、呼吸困難和下肢浮腫等癥狀，表現(xiàn)為擴張型心肌病、肥厚型心肌病、嚴重心律失常、心力衰竭或心原性猝死。青少年男性擴張型心肌病患兒如果合并肌酸激酶升高，需警惕Becker肌營養(yǎng)不良的可能[14]。

Dystrophy基因的其他變異還可能表現(xiàn)為X-連鎖遺傳的擴張型心肌?。╔-linked dilated cardiomyopathy,XLDC），但沒有骨骼肌受累。這類XLDC臨床表現(xiàn)輕重不一，多數(shù)患者在15歲后至20歲發(fā)病，多因為快速進展的心力衰竭在起病一年后死亡。女性XLDC基因攜帶者也可出現(xiàn)心肌病表現(xiàn)，但起病較晚，預后較好?；颊吆蛿y帶者均可檢測出肌酶升高；雖然臨床沒有骨骼肌受累表現(xiàn)，但骨骼肌活檢可見輕度肌病樣表現(xiàn)，如肌纖維增粗、細胞核增大及間質(zhì)結(jié)締組織增生；而心肌活檢則提示典型肌營養(yǎng)不良樣表現(xiàn)。免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，抗肌萎縮蛋白Dystrophin在骨骼肌中表達水平僅輕度降低，而在心肌組織中完全不表達。目前共發(fā)現(xiàn)有10余種與XLDC相關(guān)的Dystrophy基因變異熱點[13]。

3 家族性心肌病

擴張型心肌病家族史或一級親屬中有35歲以下不明原因猝死的病史，提示患兒可能存在基因缺陷，為家族性心肌病。僅14.7%～19%的患兒在診斷擴張型心肌病時有明確的心肌病家族史，但如果對擴張型心肌病患者一級親屬進行心電圖及超聲心動圖篩查，則發(fā)現(xiàn)家族性擴張型心肌病的比例會升高到35%～65%[15]。家族性擴張型心肌病臨床表現(xiàn)與其他擴張型心肌病患兒沒有明顯區(qū)別。

目前為止，已發(fā)現(xiàn)超過20個基因與擴張型心肌病有關(guān)，其中90%家族性擴張型心肌病的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，X染色體連鎖遺傳約占5%～10%，其他遺傳方式如常染色體隱性遺傳和線粒體遺傳也有少量報道[16]。研究表明，不伴隨傳導障礙的致病基因通常定位于1q32（肌鈣蛋白 T）、2q31（肌聯(lián)蛋白）、2q35（結(jié)蛋白）、4q12（β-肌糖蛋白）、5q33（δ-肌糖蛋白）、9q13-22、10q21-23、14q11（β-肌球蛋白重鏈）、15q2（α-原肌球蛋白）、15q14（肌動蛋白）。而伴隨傳導障礙的絕大多數(shù)定位于1q21的核纖層蛋白（lamin A/C）[17]。肌動蛋白、α-原肌球蛋白和結(jié)蛋白基因突變常引起心肌細胞收縮力量的傳遞異常；β肌球蛋白重鏈和肌鈣蛋白T基因突變會導致肌小節(jié)產(chǎn)力功能障礙；肌糖蛋白在穩(wěn)定肌肉纖維膜及信號傳導方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。一些編碼參與能量代謝反應的酶的基因發(fā)生突變，也可以導致細胞能量代謝發(fā)生障礙，可影響小兒的生長發(fā)育，也可伴發(fā)擴張型心肌病。

曾有觀點認為家族性擴張型心肌病預后較散發(fā)型差；但有文獻報道，分別隨訪69名非家族性心肌病患者及30名家族性心肌病患者5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者5年生存率沒有顯著差異，分別為55%（非家族性心肌病患者）和51%（家族性心肌病患者）；而對預后有主要預測價值的指標為左室射血分數(shù)＜30%[18]。

4 遺傳代謝病

遺傳代謝病是因維持機體正常代謝所必需的某種酶、運載蛋白、膜或受體等的編碼基因發(fā)生突變，使其編碼的蛋白產(chǎn)物功能發(fā)生改變，而出現(xiàn)相應的病理和臨床癥狀的一類疾病。它涉及氨基酸、有機酸、脂肪酸、糖原、糖蛋白、金屬等多種物質(zhì)代謝的異常而致病[19]。大多遺傳代謝病為單基因遺傳病，少數(shù)為線粒體基因遺傳病[20]。這類疾病均為多器官受累，大多缺乏根治方法，常導致早夭或終身殘疾。

遺傳代謝性疾病引起心肌病的主要機制有以下三方面，過量代謝底物在心肌細胞的沉積、心肌細胞產(chǎn)能過程受損及對心肌有毒性作用的代謝產(chǎn)物生成。沒有心功能受損臨床癥狀的患者，仍可能存在亞臨床心肌病。超過半數(shù)患者（約63%）表現(xiàn)為肥厚型心肌病，或肥厚型心肌病合并收縮功能受損。表現(xiàn)為擴張型心肌病的患者在遺傳代謝性心肌病患者中僅占約21%，多見于粘多糖貯積癥、氧化磷酸化缺陷病、脂肪酸氧化/肉堿代謝缺陷病、和氨基酸/有機酸代謝病[2]。

盡管遺傳代謝病引起擴張型心肌病較少，患擴張型心肌病的患兒進行常規(guī)篩查遺傳代謝病有利于早期發(fā)現(xiàn)并治療原發(fā)疾病，同時可輔助評估心臟移植的可行性。

5 預后

兒童擴張型心肌病在兒童心血管疾病中死亡率最高，大多數(shù)患兒死于心力衰竭，而猝死較少見（發(fā)生率約0.7%～2.4%）[21]。根據(jù)文獻相關(guān)數(shù)據(jù)，患兒診斷擴張型心肌病后，1年生存率約90%，5年生存率約83%[22]；其中心臟移植治療和左心室輔助裝置顯著改善患兒的生存率。對于不同病因，患兒未死亡/心臟移植的復合終點率有顯著差異。其中心肌炎、遺傳代謝病預后較好，其5年未死亡/心臟移植率分別為73%，78%；而特發(fā)性擴心病、神經(jīng)肌肉性疾病和家族性擴心病患兒預后較差（5年未死亡/心臟移植率分別為47%，52%，59%）[3]。

對于兒童擴張型心肌病的預后因素也有較多研究，但仍未能提出有效的危險分層方案。起病時年齡＜6歲，射血分數(shù)較高和診斷心肌炎提示預后較好[23,24]；如果患兒在治療6個月內(nèi)左室收縮功能有所恢復，提示預后較好，而收縮功能沒有改善則是死亡或心臟移植的預測因素。除了超聲心動圖的一些測量數(shù)據(jù)能夠預測患兒的預后之外，有研究發(fā)現(xiàn)B型腦尿鈉肽＞300 pg/mL是死亡、心臟移植和心衰住院的強烈預測因素。

[1]Wilkinson JD, Landy DC, Colan SD, et al. The pediatric cardiomyopathy registry and heart failure: key results from the first 15 years. Heart failure Clin, 2010, 6: 401-413.

[2]Hsu DT, Canter CE. Dilated cardiomyopathy and heart failure in children. Heart failure Clin, 2010, 6: 415-432.

[3]Jeffrey A, Towbin AM, Lowe SD, et al. 兒童擴張型心肌病的發(fā)病率、病因及預后. 美國醫(yī)學會雜志中文版, 2007, 26: 217-223.

[4]Williams GD, Hammer GB. Cardiomyopathy in childhood. Curr Opin Anaesthesiol, 2011, 24: 289-300.

[5]Daubeney PE, Nugent AW, Chondros P, et al. Clinical features and outcomes of childhood dilated cardiomyopathy: results from a national population-based study. Circulation, 2006, 114: 2671-2678.

[6]Kindel SJ, Miller EM, Gupta R, et al. Pediatric cardiomyopathy:importance of genetic and metabolic evaluation. J Card Fail, 2012, 18:396-403.

[7]Simpson KE, Canter CE. Acute myocarditis in children. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2011, 9: 771-783.

[8]姚建, 孫騰, 張慧敏, 等. 類似急性心肌梗死的病毒性心肌炎一例.中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 68.

[9]Calabrese F, Rigo E, Milanesi O, et al. Molecular diagnosis of myocarditis and dilated cardiomyopathy in children: clinicopathologic features and prognostic implications. Diagnostic Molecular Pathyology,2002, 11: 212-221.

[10]Nelson KH, Li T, Afonso L. Diagnostic approach and role of MRI in the assessment of acute myocarditis. Cardiology in Review, 2009, 17: 24-30.[11]Cooper LT Jr. Myocarditis. N Engl J Med , 2009, 360: 1526-1538.

[12]Yajima T, Knowlton KU. Viral myocarditis: from the perspective of the virus. Circulation, 2009, 119: 2615-2624.

[13]Cohen N, Muntoni F. Multiple pathogenetic mechanisms in X linked dilated cardiomyopathy. Heart, 2004, 90: 835-841.

[14]Diegoli M, Grasso M, Favalli V, et al. Diagnostic work-up and risk stratification in X-linked dilated cardiomyopathies caused by dystrophin defects. J Am Coll Cardiol, 2011, 58: 925-934.

[15]Ku L, Feiger J, Taylor M, et al. Familial Dilated Cardiomyopathy.Circulation , 2003, 108: e118-e121.

[16]于麗平, 史琳影, 朱曉明, 等. 擴張型心肌病蛋白質(zhì)組學研究. 中國循環(huán)雜志, 2013, 38: 47-50.

[17]王虎, 惠汝太. 基因突變與擴張型心肌病. 中華心血管病雜志,2006, 34: 193-195.

[18]Michels VV, Driscoll DJ, Miller FA, et al. Progression of familial and nonfamilial dilated cardiomyopathy: long term follow up. Heart, 2003, 89:757-761.

[19]Cox GF. Diagnostic approaches to pediatric cardiomyopathy of metabolic genetic etiologies and their relation to therapy. Prog Pediatr Cardiol, 2007, 24: 15-25.

[20]莊太鳳. 新生兒常見先天遺傳代謝病的研究新進展. 中華臨床醫(yī)師雜志, 2011, 5: 3588-3590.

[21]Pahl E, Sleeper LA, Canter CE, et al. Incidence of and risk factors for sudden cardiac death in children with dilated cardiomyopathy: a report from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. J Am CollCardiol, 2012,59: 607-615.

[22]Tsirka AE, Trinkaus K, Chen SC, et al. Improved outcomes of pediatric dilated cardiomyopathy with utilization of heart transplantation. J Am Coll Cardiol, 2004, 44: 391-397.

[23]Hollander SA, Bernstein D, Yeh J, et al. Outcomes of children following a first hospitalization for dilated cardiomyopathy. Circ Heart Fail , 2012, 5: 437-443.

[24]Alvarez JA, Orav EJ, Wilkinson JD, et al. Competing risks for death and cardiac transplantation in children with dilated cardiomyopathy:results from the pediatric cardiomyopathy registry. Circulation,2011,124: 814-823.

100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心力衰竭診治中心

郭瀟 主治醫(yī)師 博士 主要從事心力衰竭研究 Email:luciaguo0526@163.com 通訊作者：張健 Email:zhangjian62@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2013）05-0396-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.05.022

2013-04-18）

（編輯：王寶茹）