梁彥玲 許青田

河南省傳染病醫(yī)院肝病診治中心，河南鄭州 450015

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎4 9例療效觀察

梁彥玲 許青田

河南省傳染病醫(yī)院肝病診治中心，河南鄭州 450015

目的 探討阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者的療效。方法49例HBeAg陽性初治患者給予阿德福韋酯口聯(lián)合拉米夫定口服，觀察ALT、HBeAg、HBVDNA的變化，共96周。結(jié)果 在治療12、24、48、96周時患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為10.20%、24.49%、32.65%和 40.82%；HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為46.94%、65.31%、71.43%和81.63%；ALT復(fù)常率分別為48.98%、69.39%、73.47%和79.59%。結(jié)論 初始阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效滿意，耐藥率低。

初始聯(lián)合治療；拉米夫定；阿德福韋酯；慢性乙型肝炎；療效

慢性乙型肝炎病毒感染是我國慢性肝病最主要的病因，最終可導(dǎo)致肝硬化，甚至肝癌的發(fā)生。乙型肝炎病毒對核苷（酸）類藥物的耐藥變異是臨床一個棘手的問題，不同的核苷（酸）類抗HBV藥物聯(lián)合，可提高抗病毒效果，減少耐藥的產(chǎn)生。本研究觀察了初始阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者96W的生化學(xué)、病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答情況，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2010年1月～2010年12月本院就診的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者49例，其中，男35例，女14例；患者年齡 28～47歲；平均（33±11）歲。診斷符合 2000年西安會議中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會制定的《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有患者HBsAg和HBeAg陽性，血清HBVDNA定量＞1.0×107拷貝/mL，并持續(xù)6個月以上，既往未進(jìn)行過抗病毒治療，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高超過6個月。并排除同時感染HIV、HCV、HDV，及失代償期肝硬化，合并酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、妊娠及哺乳期婦女。

1.2 治療方法

所有患者給予拉米夫定片（商品名銀丁，安徽貝克生物制藥有限公司生產(chǎn)）100 mg，每日1次口服；阿德福韋酯片（商品名阿甘定，福建廣生堂制藥公司生產(chǎn)）10 mg，每日1次口服。對ALT超過正常值10倍以上者，給予口服多烯磷脂酰膽堿膠囊護(hù)肝治療。

1.3 觀察項目

血清HBV-M，檢測采用ELISA法，試劑由上?？迫A公司提供。血清HBVDNA，檢測采用實時熒光定量PCR法，試劑由湖南圣湘生物工程有限公司提供，最低檢出限為500拷貝/mL。肝功能指標(biāo)ALT檢測，試劑采用寧波瑞源提供的生化試劑（正常值＜40 U/L）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 治療前基線情況

49例患者治療前 ALT為（230.2±200.3）U/L，AST為（140.0±110.3）U/L，HBV DNA 為（7.20±1.12）lg拷貝/mL。

2.2 治療后 ALT復(fù)常、HBV DNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg消失和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況

各項觀察指標(biāo)在12、24、48、96周的應(yīng)答情況見表1。

表1 HBeAg陽性慢乙肝患者應(yīng)答情況[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)

治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

乙型肝炎病毒（HBV）感染在全世界流行，但不同地區(qū)HBV的感染率有很大差異。全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所導(dǎo)致的肝功能衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌[2-3]。

慢性乙型肝炎的治療，抗病毒是關(guān)鍵，通過最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞的炎性壞死及肝纖維化，從而可延緩和減少功能失代償、肝硬化、原發(fā)性肝癌的發(fā)生[4]。然而目前應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，多種因素導(dǎo)致病毒耐藥變異的出現(xiàn)，包括應(yīng)用核苷（酸）類藥物的種類、初始治療時HBVDNA水平和ALT水平、有肝臟纖維化/肝硬化基礎(chǔ)存在、曾接受過核苷（酸）類藥物抗病毒治療等[5]。

拉米夫定抗病毒作用起效快，抗病毒作用較強(qiáng)，但治療過程中病毒耐藥變異發(fā)生率較高[6-7]，而阿德福韋酯雖然起效較慢，抗病毒作用較弱，但病毒耐藥變異率低于拉米夫定[8]。阿德福韋酯與拉米夫定的耐藥位點無交叉，從而可提高耐藥基因屏障，減少耐藥的發(fā)生。HBV難以被清除決定了慢性乙型肝炎患者必須長期治療，而單藥治療容易引起耐藥，于2007年Keeffe最早提出Roadmap（路線圖）概念[9]，強(qiáng)調(diào)早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性。所以初始聯(lián)合治療越來越被關(guān)注，它提高了HBVDNA的轉(zhuǎn)陰率，可顯著減少耐藥的發(fā)生。

本組研究中，在 12、24、48、96 周時患者 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為 10.20%、24.49%、32.65%和 40.82%；HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為 46.94%、65.31%、71.43%和81.63%；ALT復(fù)常率分別為48.98%、69.39%、73.47%和79.59%?；颊哐鍖W(xué)轉(zhuǎn)換率較高，抗病毒作用較強(qiáng)，耐藥發(fā)生率較低。

本研究表明，根據(jù)本地區(qū)患者經(jīng)濟(jì)情況特點，針對HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者，選用國產(chǎn)之阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療，既提高了療效，又減少了耐藥的發(fā)生，與服用恩替卡韋相比較降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，該聯(lián)合治療值得進(jìn)一步研究與探討。

[1]中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-329.

[2]Ganem D，Prince AM.Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences[J].N Engl J Med，2004，350（11）：1118-1129.

[3]World Health Organization.Hepatitis B[EB/OL].http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/，2008.

[4]Pollicino T，Saitta C，Raimondo G.Hepatocellular carcinoma： the point of view of the hepatitis B virus[J].Carcinogenesis，2011，32：1122-1132.

[5]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57：167-185.

[6]Lok AS，Lai CL，Leung N，et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2003，125（6）：1714-1722.

[7]姚光弼，王寶恩，崔振宇，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎三年療效觀察[J].中華內(nèi)科雜志，2003，42（6）：382-387.

[8]Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2008，48（3）：750-758.

[9]Keeffe EB，Zeuzem S，Koff RS，et al.Report of an international workshop：Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（8）：890-897.

The observation of adefovir dipivoxi l in combination with lamivudine therapy for HBeAg positive chronic hepatitis B in 49 cases

LIANG Yanling XU Qingtian
Treatment Center of Infectious Diseases Hospital in He'nan Province,Zhengzhou 450015,China

ObjectiveTo investigate the efficacy of adefovir dipivoxil in combination with lamivudine therapy for HBeAg positive chronic hepatitis B.MethodsForty nine cases of HBeAg positive naive patients were given adefovir dipivoxil combined with lamivudine.The changes of ALT,HBeAg and HBVDNA in the patients were observed for 96 weeks.ResultsAfter 12 weeks,24 weeks,48 weeks and 96 weeks of treatment,HBeAg seroconversion rate were 10.20%,24.49%,32.65%and 40.82%;HBVDNA negative rate were 46.94%,65.31%,71.43%and 81.63%;ALT normalization rate were 48.98%,69.39%,73.47%and 79.59%respectively.ConclusionThe results of initial adefovir dipivoxil combined with lamivudine treatment for HBeAg positive chronic hepatitis B patients is satisfactory,and drug resistance is low.

Initial combination therapy;Lamivudine;Adefovir dipivoxil;Chronic hepatitis B;Efficacy

R512.6+2

A

1674-4721（2013）04（b）-0078-02

2013-02-04 本文編輯：郭靜娟）