薛洪省 周少華 盧萬鵬 趙志龍

作者單位：116001 大連，大連大學附屬中山醫(yī)院心胸外科（通訊作者：趙志龍，E-mail: zhilong509@126.com）

目前，肺癌是惡性腫瘤死亡的首要原因，約占全世界所有癌癥死亡人數(shù)的1/3。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）在肺癌中約占80%-90%[1]，嚴重威脅人類健康，其中30%-40%的患者在確診時已屬晚期而失去手術(shù)機會。晚期NSCLC若不接受治療，中位生存期為4個月-5個月，1年生存率小于10%[2]。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療在一定程度上延長了患者生存期（中位生存期為8個月-9個月，1年生存率為30%-40%），改善了患者癥狀，但有效率小于30%。近年來，隨著醫(yī)學分子生物學的發(fā)展，分子靶向治療日益受到臨床重視，已經(jīng)成為惡性腫瘤治療的新手段[3]。針對NSCLC的靶向治療研究不斷深入，有關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究不斷涌現(xiàn)。本文旨在對NSCLC相關(guān)靶點的基礎(chǔ)研究成果進行總結(jié)。

1 表皮生長因子受體（epidermal grow th factor receptor,EGFR）

EGFR已經(jīng)成為比較明確的藥物靶向治療目標[4]。EGFR為廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是酪氨酸激酶（TK）信號通路中的重要分子。EGFR位于第7號染色體p13-p22區(qū)，由28個外顯子組成，編碼1,186個氨基酸，其分子蛋白量約170 kDa。EGFR由胞外配體集合區(qū)、跨膜輸水區(qū)、胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)等3部分組成。胞外區(qū)的配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，胞內(nèi)區(qū)為ATP結(jié)合位點和保守的酪氨酸激酶區(qū)。活化的EGFR通路主要通過有絲分裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3位羥基激酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活子蛋白3及5等通路引起一系列細胞反應(yīng)，包括細胞的增殖、分化、信號的傳導(dǎo)及血管的形成、抑制細胞凋亡等[5,6]。

EGFR在45%-85%NSCLC中陽性表達[7,8]，且在正常組織、癌旁組織、及癌組織中的表達呈遞增趨勢。通過DNA測序法、聚合酶鏈式反應(yīng)-酶切法、TaqMan-MGB探針實時聚光聚合酶鏈式反應(yīng)法、高效液相色譜法等檢測組織中EGFR的突變均可得到滿意結(jié)果。

EGFR突變的方式主要有EGFRv I、EGFRv II、EGFRv III。突變的EGFR在沒有配體存在的情況下，有不依賴配體的、持續(xù)的酪氨酸酶活性。Lynch等和Paez等率先報道了NSCLC中EGFR突變是靶向藥物治療奏效的一個必要前提。腫瘤對靶向治療藥物敏感則主要在于EGFR的突變，在所有患者中約有24.5%發(fā)生EGFR突變[9]。使用特異性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阻斷EGFR細胞內(nèi)傳導(dǎo)通路后將會阻斷腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)凋亡，且能明顯提高生存率[10]。EGFR突變主要發(fā)生于19區(qū)的746-752位密碼子缺失和21區(qū)的第858位密碼子點突變。約有20%患者對EGFR-TKIs不敏感或者無效，其機制主要包括外顯子20插入突變及T790M突變，KRAS激活突變，PTEN缺失等最終產(chǎn)生耐藥性[11]，而且EGFR并不依賴于高濃度的EGFR-TKIs[12]。研究[13]發(fā)現(xiàn)雙重抑制肝細胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子可以獲得解除耐藥性的問題。EGFR的表達程度及胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的活性程度與EGFR-TKIs治療有密切關(guān)系[14]。尋求關(guān)于EGFR耐藥性的基礎(chǔ)研究將對NSCLC治療更為重要。

2 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial grow th factor,VEGF）

在發(fā)生血液轉(zhuǎn)移的腫瘤中VEGF含量明顯增高[15]。腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長依賴于血管的形成，VEGF是內(nèi)皮細胞有絲分裂過程中高度特異的生長因子，因其在腫瘤血管形成過程中起重要作用，成為人們關(guān)注的焦點[16]。編碼VEGF的單個基因能編碼121、145、165、183、189和206等6個亞型的氨基酸[17]，研究還發(fā)現(xiàn)VEGF 165含量和活性較其余亞型高。

VEGF是通過與VEGFR結(jié)合而發(fā)揮作用的，VEGFR作為酪氨酸激酶家族的一個成員，包括：VEGFR1（FIT-1）、VEGFR2（KDR/FLK-1）、VEGFR3（FIT-4）、Neuropilin-1（NRP-1）。它們均含有7個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)的細胞外區(qū)、膜區(qū)和酪氨酸激酶區(qū)，均為跨膜受體。受體催化域內(nèi)有酪氨酸激酶插入?yún)^(qū)，通過受配體結(jié)合引起細胞內(nèi)酶聯(lián)反應(yīng)。VEGF-A可以與VEGFR1、VEGFR2、Neuropilin-1受體結(jié)合，促進血管血管內(nèi)皮有絲分裂，介導(dǎo)血管生成。VEGF-B選擇性與VEGFR1結(jié)合，調(diào)節(jié)血管外基質(zhì)降解、細胞遷徙及粘附作用，介導(dǎo)血管生成。VEGF-C、VEGF-D與VEGFR2、VEGFR3結(jié)合誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細胞有絲分裂、增殖，介導(dǎo)淋巴管生成[18]。通過配體和受體的結(jié)合，發(fā)揮其促腫瘤作用[19]。

通過腫瘤組織、血液學以及支氣管灌洗等獲取患者VEGF，并進行定量檢查，能夠指導(dǎo)臨床用藥及預(yù)后判斷[20]。研究[21]表明在NSCLC中高水平的VEGF表達提示NSCLC預(yù)后差。腫瘤細胞通過在缺氧敏感細胞中激活低氧誘導(dǎo)信號通路觸發(fā)VEGF表達，VEGF不僅在腫瘤細胞表達，腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細胞中也有表達，通過分泌大量VEGF刺激新生血管形成以滿足生長所需能量的需求[22]。VEGF、VEGFR在NSCLC中表達率分別為54%和60%[23]，提示VEGF的過表達促進了NSCLC的生長和增殖。腫瘤的生長必須依賴足夠的血供，切斷腫瘤血供則可抑制腫瘤生長，導(dǎo)致腫瘤死亡，因此抗腫瘤血管生成成為治療腫瘤的一個重要靶點。已有大量研究[24]通過抑制VEGF釋放、使用單克隆抗體結(jié)合釋放的VEGF、封閉VEGFR等方法阻斷VEGF與VEGFR結(jié)合，阻斷新生血管和淋巴管的形成，從而抑制腫瘤細胞生長。目前針對VEGFR的多重酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)用于治療晚期肺癌細胞肺癌并取得了滿意的臨床效果[25]。

通過阻斷VEGF信號通路已經(jīng)初步達到了抗腫瘤的效果，然而部分患者對VEGF抑制劑產(chǎn)生耐藥性[26]，而且在小鼠的肺癌動物模型中出現(xiàn)了計量和時間相關(guān)性。在副反應(yīng)可以耐受的情況下足夠劑量的VEGF抑制劑可以達到滿意的效果[27]。更重要的是VEGF抑制劑不僅抑制了腫瘤血管生成，正常血管生成也受到損害，而且還有出血和血栓形成的危險[24]，這也使得VEGF抑制劑的發(fā)展受到了一定的阻滯。研究者正努力尋求新的抗腫瘤血管形成的特殊靶點，希望能夠不影響正常血管的形成而又達到抗腫瘤的目的。

3 棘皮動物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm m icrotubule-associated protein 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK）

EML4-ALK是肺癌誘發(fā)基因之一，屬于融合基因，該基因在NSCLC中的表達率約為3%-8%[28]，EML4-ALK現(xiàn)已成為新的NSCLC治療靶點[29]。大量I期和II期試驗數(shù)據(jù)證實ALK抑制劑具有穩(wěn)定的抑制腫瘤的作用[30]。EML4-ALK融合基因N端為EML4編碼，C端為ALK編碼，在2號染色體的短臂上轉(zhuǎn)化而成[31]。目前已證實EML4包含卷曲螺旋區(qū)域的部分與ALK形成二聚體后間接激活該融合基因[32]，從而激活下游異常信號通路，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生在間變性大細胞瘤中，EM L4-ALK已被證實能調(diào)節(jié)下游RAS-ERK、JAK3-STAT3、PI3-K/AKT等信號通路，導(dǎo)致細胞增殖、永生化和骨架及外形的改變[33]。在NSCLC中鑒定出10余種EML4-ALK融合基因變異體，而且還有融合了TFG和KIF5B的變異體，且所有變異體均有生物學功能[34]。ALK陽性的腫瘤多為腺癌特別是印戒細胞癌[35,36]。Soda等[37]研究了75例NSCLC患者，首次檢測到其中5例表達EML4-ALK嵌合蛋白，Rikova等證實了該項研究。

EML4-ALK融合基因目前主要通過聚合酶鏈式反應(yīng)、熒光原位雜交、免疫組織化學等方法檢測。通過實驗發(fā)現(xiàn)ALK抑制劑具有積極的抗腫瘤作用，可能是由于ALK基因5′末端缺失引起的[38]。再有研究[39]發(fā)現(xiàn)EML4-ALK與EGFR、KRAS突變不同時存在，但在NSCLC中常存在一些共同臨床特征：年輕的不吸煙或少吸煙者、病理為腺癌者等。但是這些特征并不是存在于所有的國家，調(diào)查發(fā)現(xiàn)在老年吸煙的人群中也有發(fā)生ALK融合。所以臨床特點不足以檢查ALK突變狀態(tài)，進行相關(guān)的分子學檢測是必要的[40]。

EML4-ALK作為新的腫瘤治療靶點——通過小分子抑制劑抑制ALK酪氨酸激酶區(qū)域的活性，阻斷其下游信號傳導(dǎo)通路，從而抑制了腫瘤細胞的增殖和生長，達到控制腫瘤的目的。大量臨床研究[41]證明ALK抑制劑治療ALK陽性的肺癌患者取得了明顯的效果。與此同時NSCLC中ALK陽性的患者使用ALK抑制劑并不能阻止疾病的進展，有以下幾種耐藥機制解釋：①ALK激酶突變；②ALK基因重組拷貝數(shù)增多；③EGFR/KRAS突變。還有一部分則是對治療起初就無任何反應(yīng)[42]。對于ALK抑制劑的治療適應(yīng)癥尚缺少準確的標準[39]，但是檢測腫瘤患者的ALK陽性率對于判斷其融合閾值非常重要。對于EML4-ALK的研究已經(jīng)有了新的認識，更深的認識有待進一步探索。

4 胰島素樣生長因子受體（insu lin-like grow th factors receptor, IGF-1R）

IGF-1R是一種四聚體糖跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，與配體IGF結(jié)合后，激活下游信號通路，介導(dǎo)腫瘤細胞中多條信號傳導(dǎo)通路，直接影響腫瘤細胞的有絲分裂、分化和遷徙，進而促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移[43]。研究[44]發(fā)現(xiàn)IGF-1R的糖基化程度直接影響其介導(dǎo)的腫瘤分化及轉(zhuǎn)移過程。高水平的IGF-1R表達在癌細胞中表現(xiàn)為惡性度高和預(yù)后差[45,46]。IGF-1R在NSCLC中的表達率為30.5%[47]。有研究[48]證實封閉IGF-1R能致活體內(nèi)腫瘤細胞大量凋亡，抑制腫瘤發(fā)生，阻斷遠處轉(zhuǎn)移。

IGF-1R是由2個α亞基和2個β亞基構(gòu)成的寡聚蛋白，亞基與亞基之間通過二硫鍵連接，可以與IGF-1和IGF-2結(jié)合，且與胰島素之間有交叉反應(yīng)，但親和力比前二者低100倍-1,000倍。在細胞內(nèi)IGF-1R與配體結(jié)合后激活I(lǐng)GF-1R信號通路，激活的IGF-1R信號通路可以激活酪氨酸激酶，然后再通過激活磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶通路和絲裂原活化蛋白激酶（m itogenactivated protein kinase, MAPK）通路而發(fā)揮抗凋亡、促進細胞增殖分化等作用[49]。此外IGF-1R的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)還可以促進細胞向惡性轉(zhuǎn)化并改變細胞的粘附性[50]。

癌組織中IGF-1的濃度較癌旁組織中明顯增高[51]，雖然肺癌細胞中IGF-1基因表達頻率很高，但是只有NSCH417D細胞株才有IGF-1的肽段。高濃度的IGF-1可以抑制NSCLC細胞株A549的生長，可能是由于IGF-1的濃度和肺癌暴露在IGF-1的時間不同，使PI3K信號通路持續(xù)性激活，以及誘導(dǎo)P21增加所致。所有NSCLC細胞均可表達IGF-1R。Trop-2作為細胞表面糖蛋白表達明顯降低，對于IGF-1R和IGFs的結(jié)合的抑制降低，表達IGF-1R的癌細胞通過合成和分泌IGFs，受配體結(jié)合后刺激癌細胞無限增殖，維持其惡性表型[52]。

研究[53]表明，通過抗IGF-1R抗體、IGF-1類似物以及反義RNA使IGF-1R功能失活或數(shù)目減少，均可以導(dǎo)致相應(yīng)的癌細胞系大批凋亡，阻止體外細胞增殖。Zia[54]用體外試驗方法用100 ng/m L的IGF-1可使NSCLC細胞株NCI-H 1299的生長增加7倍。另有報道[55]通過應(yīng)用特異性聯(lián)合抑制IGF-1R/IGF-2 mRNA反義脫氧核苷酸治療NSCLC，對癌細胞的生長抑制作用大于80%，說明IGF-1R的反義治療可以成為一種有效的靶向治療方法。目前對于抗IGF-1R信號通路治療仍處于初級階段，對于IGF-1R抗體和小分子的酪氨酸抑制劑二者對于治療NSCLC的療效并不確切，更進一步的嘗試有待努力。

5 組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases, HDACs）

HDACs作為具有良好前景的抗腫瘤靶點日益受到研究者的關(guān)注[56]，HDACs主要通過誘導(dǎo)染色體重塑，抑制基因轉(zhuǎn)錄，從而達到抗腫瘤的目的[57]。HDACs參與DNA復(fù)制和DNA損傷應(yīng)答，作用于細胞周期的相關(guān)因子，影響細胞增殖與分化，作用于細胞凋亡相關(guān)蛋白，影響凋亡過程，聯(lián)合血管生長因子，促進腫瘤組織血管移行與形成等[58]。在NSCLC組織中HDACs表達量較癌旁組織明顯增高[59]。HDACs表達與肺癌進展和對藥物耐受相關(guān)，并且作為NSCLC不良預(yù)后的獨立影響因子[60]。通過小分子干擾RNA或者特殊抑制劑作用HDACs陽性腫瘤細胞可以使細胞停留在G1期或者G2/M轉(zhuǎn)變期，結(jié)果造成細胞不能正常進行有絲分裂，細胞生長受到抑制，凋亡增加[61]。

組蛋白參與構(gòu)成染色質(zhì)，其中核心組蛋白是由一個球形結(jié)構(gòu)域和一個延展性且進化上保守的N端尾部，這些N端尾部是調(diào)節(jié)生命活動的重要信號通路作用靶點。正常生理狀態(tài)下組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（histone acetylase,HAT）與HDACs對組蛋白乙酰化處于平衡狀態(tài)。細胞在發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下HDACs活性明顯增強，使原有平衡被打破，導(dǎo)致一些影響細胞增殖和調(diào)控細胞周期的分子表達失衡，影響轉(zhuǎn)錄因子、信號轉(zhuǎn)錄介質(zhì)、DNA損傷修復(fù)酶、伴侶蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白等功能[62]。除了調(diào)節(jié)組蛋白的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，HDACs還作用于一些與腫瘤發(fā)生相關(guān)的非組蛋白，例如p53、E2F1、a-tubulin、HIF-1α和HSP90。HDACs由18個基因組成，主要分為4大類，其中I類、II類和IV類屬于Zn2+依賴的HDACs；III類屬于DNA+依賴的HDACs[63]。其中I類包括HDAC1、2、3和8幾個亞型主要定位在細胞核。II類與酵母蛋白基因hda1同源，包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9和HDAC10幾個亞型，穿梭于細胞核和胞漿之間。III類與釀酒酵母菌沉默蛋白基因Sir2同源，廣泛分布于細胞中。IV類主要是HDAC11定位于細胞核[64]。

HDACs在不同的腫瘤中表達存在差異，其大多數(shù)亞型在多種腫瘤組織中高表達。其中HDAC1在肺癌中高度表達[65]。研究[66]發(fā)現(xiàn)HDAC5在NSCLC組織較相應(yīng)的癌旁組織表達明顯降低，提示HDAC5在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，可以通過免疫組化的方法檢測NSCLC組織和癌旁組織中HDACs的表達。隨著對HDACs在NSCLC治療中的重視，有關(guān)HDACs的研究將進一步深入。

6 Raf激酶及其介導(dǎo)的Raf/MEK/ERK信號通路

目前已知所有真核細胞中均存在Raf/MEK/ERK通路，其通過Ras、Raf、MEK、ERK的磷酸化將級聯(lián)放大的信號由胞外傳入細胞核內(nèi)[67]。Raf可以通過或者不通過Ras的方式發(fā)揮其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)作用。作為Raf激酶的下游底物激活的MEK磷酸化ERK作用多種底物以調(diào)節(jié)細胞功能[68]。細胞的增殖、生長、分化、遷徙被不同的細胞核內(nèi)的信號通路所控制，在這些所有的信號通路中Raf激酶及其介導(dǎo)的Raf/MEK/ERK信號通路在介導(dǎo)人類NSCLC中的作用已經(jīng)被確認[69]。研究[70,71]發(fā)現(xiàn)使用Raf/MEK/ERK信號阻斷劑能夠有效的阻斷腫瘤細胞中Raf/MEK/ERK信號通路，抑制腫瘤細胞的生物學功能。

Raf激酶的3個同工酶包括A-Raf、B-Raf、C-Raf，與細胞增殖、分化、生存、附著以及血管生成的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。C-Raf在大多數(shù)人體組織中表達，且具有不通過Raf/ERK/MEK通路即可調(diào)節(jié)細胞的功能，在NSCLC中異常激活[72]。B-Raf、C-Raf除參與腫瘤形成外，與新生血管的形成密切相關(guān)。C-Raf與NSCLC發(fā)生有密切關(guān)系：首先，Ras作為C-Raf上游基因在部分NSCLC中存在突變；其次，NSCLC中C-Raf基因過度表達，C-Raf激活上調(diào)；此外，C-Raf下游基因MEK的過度表達可抑制細胞凋亡，從而導(dǎo)致肺癌細胞過度表達[73]。對Raf激酶進行抑制可成為NSCLC靶向治療的有效途徑[74]。

Raf激酶抑制蛋白（PKIP）屬于高度保守的磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白家族，廣泛存在于多種生物中。PKIP參與Raf-MEK1/2-ERK1/2、G蛋白、NF-?B等多條信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，還通過G蛋白偶聯(lián)受體激酶-2來發(fā)揮受體信號調(diào)節(jié)器的作用[69]。研究[75]發(fā)現(xiàn)PKIP具有抑制NSCLC轉(zhuǎn)移的作用，可能成為治療NSCLC侵襲轉(zhuǎn)移的新靶點。隨著Raf/MEK/ERK信號通路研究的進一步深入，該信號通路將成為潛在的NSCLC治療靶點。

7 蛋白激酶II（casein kinase 2, CK2）

CK2是一種在真核細胞中普遍存在的高度保守信使非依賴性絲/蘇氨酸蛋白激酶[76]。CK2是一種多功能蛋白，對細胞生長、增殖、凋亡等方面均具有很重要的調(diào)控作用[77]，其表達水平精密地調(diào)控著正常細胞的生物學活性，其表達失衡與多種腫瘤發(fā)生相關(guān)，其中包括NSCLC。高水平的CK2標志著多種腫瘤預(yù)后不良，而且CK2影響多種細胞內(nèi)信號通路，比如 PI3K、NFkB和Wnt等[78]。通過CK2抑制劑抑制CK2的表達能夠明顯降低腫瘤細胞的生長和代謝[79]。

CK2是一類酶家族，由兩類催化亞基和一類調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成。CK2的調(diào)節(jié)機制不像其它激酶受嚴格的開/關(guān)激酶調(diào)控，而是存在更精確的調(diào)控機制，如磷酸化、蛋白之間的相互作用等，這些調(diào)節(jié)使CK2的調(diào)控更加準確[80]。迄今為止，在已檢測過的腫瘤中CK2表達均失調(diào)。研究[80]發(fā)現(xiàn)過表達CK2a聯(lián)合c-myc的轉(zhuǎn)基因表達可以明顯增加小鼠淋巴瘤和白血病的發(fā)病率，抑制CK2a表達可明顯降低疾病發(fā)生。CK2可以影響c-myc的穩(wěn)定性，并且能作為腫瘤發(fā)生相關(guān)的Wnt信號的正性調(diào)節(jié)物[81]。CK2與細胞凋亡的關(guān)系密切，是細胞凋亡的重要控制點。CK2通過多種細胞核和胞質(zhì)中的靶點參與多條途徑，發(fā)揮各種整體的、精細的調(diào)控作用，從而抑制細胞的凋亡，維持腫瘤細胞生長。

NSCLC中CK2表達明顯增高，m RNA表達水平與激酶活性基本平行。癌旁正常組織較癌組織中CK2a表達高，同腺癌相比，鱗癌中CK2β表達增高。研究[82]證明CKa是肺鱗狀細胞癌的獨立預(yù)后影響因子，提示CK2可能是NSCLC的特殊生物學標志物。通過抑制CK2活性為NSCLC靶向治療提供新的途徑。研究[83,84]發(fā)現(xiàn)早幼粒細胞白血病蛋白（promyelocytic leukem ia, PM L）具有控制細胞生長、誘導(dǎo)凋亡、促進細胞老化，在NSCLC中PM L發(fā)生缺失造成腫瘤發(fā)生。研究[85]發(fā)現(xiàn)在NSCLC中CK2a與PM L的表達呈反比。CK2通過調(diào)控PML，引起其轉(zhuǎn)錄后缺失，從而導(dǎo)致其腫瘤抑制功能喪失[86]。目前關(guān)于CK2的基礎(chǔ)研究正逐步深入，CK2將成為治療腫瘤潛在的多目標靶點。

8 總結(jié)

肺癌的靶向治療近幾年取得了一定的進展，但是大多數(shù)肺癌患者的生存時間仍未明顯提高。對于肺癌分子基礎(chǔ)的不斷研究已經(jīng)使人們對肺癌發(fā)生、發(fā)展過程中失調(diào)的信號通路網(wǎng)絡(luò)有了更深入的認識。其中表皮生長因子受體激酶抑制劑gefitinib、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑bevacizumab、棘皮動物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤酶抑制劑crizotinib、胰島素樣生長因子受體抑制劑、干擾組蛋白去乙?；副磉_、抑制Raf激酶活性阻斷其介導(dǎo)的Raf/ERK/MEK信號通路、干擾蛋白激酶CK2表達等研究及藥物開發(fā)在基礎(chǔ)實驗和臨床應(yīng)用中均取得了很大的進步。然而，還存在其它未知的或者了解得并不透徹的機制。只有深入充分地了解肺癌的發(fā)生、發(fā)展及其抗藥機制，才能根據(jù)不同的肺癌分子改變開發(fā)出具有針對性的治療藥物，并有效地應(yīng)用于特定的患者群體，發(fā)展并完善肺癌的個性化治療。同時，還有眾多相關(guān)靶點研究未納入本文，如SOX2基因、P63基因、KEAP1和NFE2L2通路、纖維母細胞生長因子受體（fibroblast grow th factor receptor, FGFR）、盤狀結(jié)構(gòu)域受體2（discoidin domain receptor2, DDR2）等與NSCLC密切相關(guān)。在多學科綜合的不懈努力下將使人類不斷地向開發(fā)更加有效和毒性更小的抗NSCLC治療目標邁進。