盛 松，徐鳳芹

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，也是心血管系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的疾病。近年來(lái)的研究證實(shí)，AS是一個(gè)多因素參與、多基因異常調(diào)控的復(fù)雜病理過(guò)程，而中醫(yī)以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，從宏觀著手，整體施治，綜合調(diào)整，可以從多角度、多層次出發(fā)防治AS，更好地提高療效。

中醫(yī)認(rèn)為AS的病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，標(biāo)實(shí)為瘀和痰。近年來(lái)“瘀”的本質(zhì)研究認(rèn)為“瘀”實(shí)質(zhì)包括AS斑塊、血栓形成、高血凝及高脂血癥的病理解剖及病理生化的有形變化。AS斑塊的鈣化和潰瘍、血栓形成及出血等復(fù)合性病變，引起血管彈性減弱、管腔狹窄及血液流變學(xué)改變而發(fā)生瘀滯的狀態(tài)，中醫(yī)活血化瘀療法正是針對(duì)這種血瘀證而設(shè)立的，并根據(jù)導(dǎo)致瘀血的原因辨證加用益氣、化痰、清熱、理氣、通絡(luò)、溫陽(yáng)、養(yǎng)陰等中藥?；钛鲋兴幍膯挝端幒蛷?fù)方均能從多個(gè)環(huán)節(jié)減輕AS病變?，F(xiàn)就近十年應(yīng)用活血化瘀中藥防治AS的機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝紊亂是AS的主要危險(xiǎn)因素之一，LDL－C、TC、ApoB水平與AS發(fā)生成正相關(guān)，HDL－C、ApoAⅠ水平與AS發(fā)生成負(fù)相關(guān)，改善脂質(zhì)代謝，尤其是降低LDL－C，有利于減輕AS。周小青等［1］通過(guò)對(duì)AS家兔進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)五首活血化瘀方具有降低TC、LDL－C、TC／HDL－C比值作用，降脂程度依次為血府逐瘀湯＞活絡(luò)效靈丹＞失笑散＞丹參飲＞桃紅四物湯?；罱j(luò)效靈丹、桃紅四物湯能升高血清ApoAⅠ，血府逐瘀湯、活絡(luò)效靈丹能降低血清ApoB100，升高ApoAⅠ／ApoB100比值。通過(guò)減少TC的合成和促進(jìn)TC逆向轉(zhuǎn)運(yùn)可以有效抑制AS的發(fā)生發(fā)展。賈連群等［2］以體外培養(yǎng)HepG2細(xì)胞株為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)化瘀祛痰方能顯著降低HepG2細(xì)胞內(nèi)HMGCRmRNA水平，升高SR－BⅠmRNA、CYP7A1mRNA水平，提示化瘀祛痰方藥全方可通過(guò)抑制HMGCR酶活性，減少TC合成；增強(qiáng)SR－BⅠ、CYP7A1活性，通過(guò)促進(jìn)TC轉(zhuǎn)化等途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞TC代謝。劉美霞［3］通過(guò)對(duì)ox－LDL及LPs刺激的ApoE（－／－）小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的研究，證實(shí)虎杖苷和山楂提取物的解毒活血配伍較模型組顯著增加PPARγmRNA、ABCAImRNA表達(dá)，降低CD 3 6mRNA表達(dá)，提示該解毒活血配伍通過(guò)干預(yù)ox－LDL－PPARγ－ABCAl和ox－LDL－PPARγ－CD3兩條通路，使ABCAlmRNA表達(dá)上調(diào)、CD36mRNA表達(dá)下調(diào)，起到促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)TC流出，顯著抑制巨噬細(xì)胞泡沫化過(guò)程，最終達(dá)到抗AS的作用。

2 穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）以冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊不穩(wěn)定為基本病理生理特點(diǎn)。因此，穩(wěn)定斑塊對(duì)防治ACS，避免急性心血管事件的發(fā)生具有重要意義。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）賦予AS斑塊完整性，膠原是ECM的主要成分。膠原作為纖維帽的重要組成，其含量對(duì)于維持纖維帽厚度和強(qiáng)度非常關(guān)鍵。在AS進(jìn)展過(guò)程中，伴有膠原質(zhì)和量的變化，會(huì)導(dǎo)致AS斑塊破裂和管腔狹窄。MMPs作為一種降解ECM的主要酶類，是導(dǎo)致AS斑塊破裂的主要因素之一，TIMP是MMPs的內(nèi)源性特異性抑制因子，可以調(diào)節(jié) MMPs活性。文川等［4］通過(guò)對(duì)ApoE（－／－）小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)川芎能顯著增多I型膠原含量和Ⅰ型Ⅲ型膠原的比例，使斑塊更趨向穩(wěn)定，同時(shí)丹參組和赤芍組較高脂飼料喂養(yǎng)的模型組TIMP－1／MMP－1比值顯著升高，具有穩(wěn)定AS斑塊作用。纖維帽是由VSMC和由其分泌合成的ECM構(gòu)成，VSMC數(shù)量減少，則ECM合成與分泌減少，減弱纖維帽的膠原修復(fù)，影響纖維帽的厚度和強(qiáng)度，促進(jìn)斑塊破裂，增加斑塊易損的危險(xiǎn)性。斑塊中VSMC數(shù)量減少的一個(gè)重要途徑就是VSMC凋亡，caspase－3和bcl－2是VSMC凋亡中的兩個(gè)重要基因，前者促進(jìn)凋亡，后者抑制凋亡。程紅［5］研究證實(shí)補(bǔ)腎活血化痰方可以通過(guò)下調(diào)caspase－3和上調(diào)bcl－2的表達(dá)來(lái)抑制VSMC的凋亡，增加AS斑塊的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血化痰方可以通過(guò)上調(diào)α－SMA和PCNA的蛋白表達(dá)減少VSMC的凋亡。近年的研究發(fā)現(xiàn)AS斑塊內(nèi)常出現(xiàn)病理性新生血管，可促進(jìn)AS病變的發(fā)展，甚至誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生，因此抑制斑塊內(nèi)血管新生可能成為未來(lái)增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性的又一選擇。張璐［6］研究證實(shí)芎芍膠囊可明顯減少VEGF和FⅧRag的表達(dá)，提示芎芍膠囊可能通過(guò)抑制AS斑塊內(nèi)血管新生而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用。楊濤［7］研究AS兔發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心通脈片明顯降低bFGF、VEGF，升高TSP－1，從而發(fā)揮抑制斑塊內(nèi)血管新生的過(guò)程。

3 調(diào)節(jié)炎癥因子

Ross教授明確提出AS是一種慢性進(jìn)展性的炎癥疾病，從AS斑塊形成到破裂，以致血栓形成的各個(gè)階段，都有不少炎癥細(xì)胞和炎癥因子的參與。白會(huì)強(qiáng)［8］通過(guò)對(duì)炎癥因子表達(dá)譜的研究認(rèn)為補(bǔ)陽(yáng)還五湯能明顯抑制致炎因子TNF－α、GM－CSF、NF－κB的表達(dá)，同時(shí)增加抗炎因子IL－10表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用，減輕AS炎癥損傷。關(guān)啟剛等［9］觀察到通心絡(luò)組MCP－1、P－Selectin、E－Selectin、VCAM－1、ICAM－1的 mRNA表達(dá)明顯低于模型組，通心絡(luò)可能通過(guò)抑制細(xì)胞因子及黏附因子的表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)。姜華等［10］以LPS刺激的 HU VECs為模型，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)益氣活血復(fù)方顯著抑制TLR4、MyD88及TRAF－6的mRNA的高表達(dá)，而對(duì)TRAM及TRIF作用不明顯，益氣活血復(fù)方主要是通過(guò)阻斷MyD88依賴性途徑發(fā)揮其抗炎抗AS的作用。

4 影響血管重構(gòu)

血管重構(gòu)是AS管腔狹窄的重要決定因素。AS病變的血管重構(gòu)包括血管內(nèi)膜、中膜和外膜的代償性和失代償性改變，涉及中膜血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖、凋亡及新生內(nèi)膜的形成，外膜成纖維細(xì)胞表型改變、遷移、增殖，以及細(xì)胞外基質(zhì)合成、降解等過(guò)程。徐鳳芹等［11］研究發(fā)現(xiàn)芎芍膠囊可以明顯降低球囊拉傷AS兔內(nèi)膜最大厚度（MIT）、內(nèi)膜面積（IA）、中膜面積（MA）、管腔狹窄百分比（LS），增加最小管腔直徑（MLD）、管腔面積（LA）、內(nèi)彈力膜圍繞面積（IELa）、外彈力膜圍繞面積（EELa），可調(diào)控血管重構(gòu)過(guò)程而發(fā)揮抗AS作用。

5 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是早期AS過(guò)程中的病理生理變化，對(duì)于AS的發(fā)生發(fā)展有始動(dòng)和促進(jìn)的作用。正常情況下，促AS因子ET、TXA2表達(dá)低下，與抗AS因子NO、PGI2處于平衡狀態(tài)。各種原因?qū)е卵軆?nèi)皮結(jié)構(gòu)改變、功能失調(diào)，NO、PGI2的合成受損，而ET、TXA2的合成增加，導(dǎo)致血管收縮，血小板黏附、聚集，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展。蒲春霞［12］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方能提高高脂血癥兔NO、PGI2含量，降低ET、TXA2含量，具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和抗AS的作用。另外，vWF的水平被認(rèn)為是可以反映細(xì)胞內(nèi)皮受損的分子標(biāo)志物，楊忠奇等［13］發(fā)現(xiàn)冠心2號(hào)方可使vWF明顯降低，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也正在探討研究vWF拮抗劑的可能性，從保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞著手防治AS。

6 抗氧化作用

各種因素刺激導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生速率大于清除速率，造成活性氧的蓄積，即氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，釋放炎癥因子，增加黏附因子的表達(dá)，改變血管活性物質(zhì)NO的釋放，干擾正常內(nèi)皮的抗凝血活性，促進(jìn)AS進(jìn)程。賈連群等［14］通過(guò)對(duì)H2O2誘導(dǎo)的EA．hy926細(xì)胞研究，證實(shí)化瘀祛痰方可顯著提高細(xì)胞存活率及SOD活性和NO含量，而顯著降低LDH活性、MDA含量及活性氧水平，對(duì)H2O2誘導(dǎo)的EA．hy926細(xì)胞氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用。王學(xué)莉等［15］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸能夠明顯降低心梗大鼠XOD、CCO、NADH／NADPH的活性，減少氧自由基的生成，達(dá)到延緩AS進(jìn)程的作用。

7 抗凝血和抑制血栓形成

血小板活化后通過(guò)介導(dǎo)血栓形成和炎癥反應(yīng)參與AS的發(fā)生、發(fā)展，因此抑制血小板聚集與釋放、抑制凝血酶系統(tǒng)、激活抗凝及纖溶酶系統(tǒng)等途徑均可以通過(guò)影響血栓形成進(jìn)而延緩AS進(jìn)程。實(shí)驗(yàn)表明［16］川芎的芳酸醚類衍生物對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有較好的抑制活性，起到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。陳章強(qiáng)等［17］研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊可明顯降低血小板表面活性標(biāo)記蛋白CD62P、CD63和GPⅡb／Ⅲa活性，顯著升高FMD水平，對(duì)于改善ACS患者介入術(shù)后血栓形成及再狹窄具有一定的防治作用。張艷等［18］以新西蘭雄性大耳兔為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)益氣活血復(fù)方能升高t－PA，降低PAI－1、TF，調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)平衡，抑制組織因子釋放，具有抗凝抗血栓作用，并且抗AS形成。

活血化瘀藥物在AS防治中療效確切，其作用機(jī)制主要是通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)炎癥因子、影響血管重構(gòu)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗氧化、抗凝血和抑制血栓形成等防治動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

［1］ 周小青，羅堯岳，謝小兵，等．五首活血化瘀方對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化家兔血脂、載脂蛋白變化的影響［J］．中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2003，10（4）：29．

［2］ 賈連群，楊關(guān)林，羅瑩，等．化瘀祛痰方及其拆方對(duì)HepG2細(xì)胞膽固醇代謝的影響及機(jī)制研究［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（16）：158－162．

［3］ 劉美霞．急性冠脈綜合征瘀毒證及解毒活血抗動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制研究［D］．廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2010：46．

［4］ 文川，徐浩．6種活血中藥對(duì)ApoE基因缺陷小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊膠原沉積及代謝的影響［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2012，18（5）：550－551．

［5］ 程紅．補(bǔ)腎活血化痰方對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性影響的研究［D］．廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2009：47－70．

［6］ 張璐．動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生與斑塊穩(wěn)定性及活血化瘀中藥干預(yù)效應(yīng)實(shí)驗(yàn)［D］．北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2009：29．

［7］ 楊濤．養(yǎng)心通脈片對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣斑塊血管新生影響的實(shí)驗(yàn)研究［D］．長(zhǎng)沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2006：2－3．

［8］ 白會(huì)強(qiáng)．補(bǔ)陽(yáng)還五湯抗動(dòng)脈粥樣硬化炎癥機(jī)制及對(duì)炎性細(xì)胞因子裹達(dá)諾的影響［D］．廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2009：10－24．

［9］ 關(guān)啟剛，曾定尹，孫喜琢．通心絡(luò)抑制白細(xì)胞介素1β介導(dǎo)的小型豬冠狀動(dòng)脈早期炎癥反應(yīng)及內(nèi)膜增殖［J］．中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2007，15（8）：575－579．

［10］ 姜華，張艷，王辰．益氣活血復(fù)方對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞T LR4及其下游MyD88、TRAF－6、TRAM、TRIF mRNA 表達(dá)的影響［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8（3）：300－302．

［11］ 徐鳳芹，徐浩，劉劍剛，等．芎芍膠囊對(duì)兔實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化血管重構(gòu)的影響［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24（4）：331－335．

［12］ 蒲春霞．補(bǔ)腎活血方防治冠心病藥效實(shí)驗(yàn)及抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)理研究［D］．成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2006：18－19．

［13］ 楊忠奇，冼紹祥，李南夷，等．活血化瘀對(duì)PTCA術(shù)后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2007，13（4）：272－274．

［14］ 賈連群，楊關(guān)林，任路，等．化瘀祛痰方藥對(duì)H2O2誘導(dǎo)人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激保護(hù)作用的研究［J］．中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2011，8（9）：44－45．

［15］ 王學(xué)莉，顧振綸，王道生．復(fù)方丹參滴丸干預(yù)大鼠心肌再灌注損傷的機(jī)制研究［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4（9）：789－90．

［16］ 李家明，趙永海，馬逢時(shí)，等．川芎嗪芳酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性［J］．有機(jī)化學(xué)，2008，9（28）：1578－1583．

［17］ 陳章強(qiáng)，賴云英，洪浪，等．通心絡(luò)對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者介入術(shù)后血小板活化血管內(nèi)皮功能的影響［J］．中華老年心腦血管雜志，2007，7（7）：460－463．

［18］ 張艷，張洋，禮海，等．益氣活血復(fù)方對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化家兔纖溶系統(tǒng)及 TF的影響［J］．中國(guó)醫(yī)藥指南，2009，7（21）：34－35．