王 強，王承龍，王少麗

Markov模型是俄國著名數(shù)學(xué)家馬爾可夫在1906年提出的，起初用來描述和預(yù)測煤氣分子在密閉容器中的沖態(tài)?？聽柲宸蛟?936年將其一般化到可數(shù)無限狀態(tài)空間。在20世紀(jì)60年代已開始將其應(yīng)用于水文、氣象的預(yù)測，后應(yīng)用于地震方面的預(yù)測。最早應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是在20世紀(jì)70年代，主要用于慢性疾病的發(fā)展過程，80年代后國外已有大量的應(yīng)用，90年代耿建平將其用于甲肝感染情況的模擬［1］，其后在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用較為廣泛。

1 Markov模型在醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的原理概述

Markov模型是依據(jù)某些變量的現(xiàn)在狀態(tài)及動向，預(yù)測某些變化趨勢的動態(tài)隨機數(shù)學(xué)模型［2］。它的具體工作原理如下：①通過疾病的特點和研究目的可劃分為不同的健康狀態(tài)，稱為Markov狀態(tài)，各種狀態(tài)是相互排斥的，且可以相互轉(zhuǎn)化，患者在不同時期會處在一個明確的狀態(tài)；②根據(jù)不同疾病的演變規(guī)律確定一定的時間段，稱為循環(huán)周期；③根據(jù)不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率，并結(jié)合每種狀態(tài)的健康效用值（生存質(zhì)量的權(quán)重），計算不同年限的質(zhì)量調(diào)整生命年（質(zhì)量調(diào)整生命年是健康效用值與生存年數(shù)的乘積）；④根據(jù)質(zhì)量調(diào)整生命年的獲得和不同干預(yù)措施成本的消耗，進而評定干預(yù)措施的合理性。

2 Markov模型的具體應(yīng)用

2．1 疾病自然病史和發(fā)生概率的預(yù)測 對于疾病的短期變化，臨床觀察比較容易把握疾病的發(fā)展規(guī)律，但是對于一些傳染病、腫瘤等慢性疾病，疾病的進展要經(jīng)歷數(shù)年，甚至是10年以上，難以通過臨床觀察掌握疾病的變化，因此運用數(shù)學(xué)模型進行疾病的長期預(yù)測有重要的意義，其中Markov模型研究較多，且比較符合疾病的發(fā)展規(guī)律。首先根據(jù)疾病的發(fā)病特點，將疾病劃分為幾種互相排斥的Markov狀態(tài)，根據(jù)各種狀態(tài)之間每個周期（一定的時間間隔）的轉(zhuǎn)移概率，進行不同階段疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測，更好開展疾病的預(yù)防和控制。例如，Kopycka等［3］以二態(tài)的Markov模型為基礎(chǔ)估計無齲齒狀態(tài)轉(zhuǎn)化成齲齒活躍的狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率，進而評價唾液變形性鏈球菌對齲齒狀態(tài)的影響。為了評估結(jié)腸癌預(yù)后中的復(fù)發(fā)情況，Dancourt等［4］研究了包括經(jīng)典生存分析和Markov模型在內(nèi)的幾個方法學(xué)問題，證實Markov多態(tài)模型在消化道癌癥的進展過程中可以提供獨特的見解，并對這一過程中復(fù)發(fā)的作用提供新穎的觀點。由于肝纖維化的檢查受肝臟活檢的限制，且肝組織活檢只能確定當(dāng)時的纖維化發(fā)展，Deuffic等［5］通過 Markov模型模擬了不同纖維化階段的患者分布情況，證實了Markov模型在慢性丙肝的纖維化進展的分析中是一個精確的工具。此外，還用于心血管事件預(yù)期壽命的預(yù)測［6］。Honeycutt等［7］通過三態(tài)的馬爾科夫模型（周期是1年）預(yù)測疾病的發(fā)生概率，結(jié)合2001—2050年每種狀態(tài)的預(yù)測，從而準(zhǔn)確的預(yù)測美國2050年糖尿病的發(fā)病率。

2．2 療效評價和疾病預(yù)防的收益 Markov模型更為重要的是在經(jīng)濟學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，最具有代表性的是干預(yù)措施的療效評價。短期的療效評價可以通過終點事件和不良事件的觀察得到，但很多情況下，我們更希望了解長期的療效評價。鑒于不同的干預(yù)措施獲得生存質(zhì)量和經(jīng)濟學(xué)成本有差異，此外對于中醫(yī)藥的療效評價局限于中醫(yī)癥狀評價、西醫(yī)理化指標(biāo)的評價，并不能客觀地反映中醫(yī)藥的療效優(yōu)勢，以Markov模型為基礎(chǔ)的質(zhì)量調(diào)整生命年能夠?qū)⒅嗅t(yī)主觀癥狀和西醫(yī)的理化指標(biāo)統(tǒng)一起來，從而客觀地反映中醫(yī)藥的療效。因此Markov模型在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的療效評價領(lǐng)域有很大的優(yōu)勢。加拿大，Romagnuolo等［8］用二階的Markov模型估計5年內(nèi)奧美拉唑和腹腔鏡胃底折疊術(shù)的治愈和維持療法的成本和效用，發(fā)現(xiàn)兩種干預(yù)措施的質(zhì)量調(diào)整生命年沒有明顯差別。瑞典，Borg等［9］運用 Markov模型，通過質(zhì)量調(diào)整生命年的成本和增量成本來估計促紅細胞生成素和輸血在治療化療后貧血的效果分析。Gordois等［10］用Markov模型將患者劃分為無慢性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、死亡三種狀態(tài)，通過計算腎移植患者消費成本和質(zhì)量調(diào)整生命年，得出西羅莫斯是有效且合理的治療措施。此外，Markov模型還應(yīng)用于在其他疾病的療效評價，例如肝癌、睡眠呼吸暫停綜合征等［11，12］。

疾病的預(yù)防不僅降低慢性疾病的發(fā)病率，而且提高患者的生存質(zhì)量，從而間接地降低醫(yī)療成本，對疾病預(yù)防和疾病篩查方法的評價尤為重要。Gaziano等［13］用 Markov模型評價心血管疾病二級預(yù)防的收益、危險和成本，在一級預(yù)防中應(yīng)用了阿司匹林、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、他汀類；在二級預(yù)防中用β受體拮抗劑來代替鈣離子拮抗劑，通過每個質(zhì)量調(diào)整生命年的增量成本效率分析，得出在發(fā)展中國家需要使用阿司匹林、兩種降壓藥、他汀類進行二級預(yù)防。在墨西哥，為了進行人乳頭瘤病毒疫苗、雜交捕獲篩查和巴氏圖片篩查總的成本效益分析，Gutierrez－Delgado等［14］運用 Markov模型模擬了10中不同的情景，得出聯(lián)合引入雜交捕獲篩查和巴氏圖片篩查更可取。美國糖尿病協(xié)會建議對伴有動脈硬化的危險因素糖尿病患者應(yīng)行冠心病篩查，為了驗證此方案的可行性，日本Hayashino等［15］通過Markov模型評價伴有動脈硬化的危險因素?zé)o癥狀糖尿病患者臨床收益和冠心病篩查費用的成本效益，得出相同建議的篩查方法也適用于日本。

2．3 分析藥物的代謝過程和藥物的遴選 早在20世紀(jì)90年代，楊靜化等［16］通過Markov模型分析心、腦、腎等臟器中血藥濃度隨時間變化的規(guī)律。此外，Tang等［17］用其預(yù)測磺脲二次失效隨著時間變化的影響因素和代謝趨勢。Karlsson等［18］通過Markov混合作用模型解釋替馬西泮對睡眠階段的影響，并認為促進深睡眠的過渡，抑制輕度睡眠的過渡，因而利于轉(zhuǎn)到睡眠階段。同時通過Markov模型的構(gòu)建，可以從睡眠發(fā)生和苯二氮卓的藥理學(xué)機制角度解釋替馬西泮對睡眠覺醒狀態(tài)的影響。因此，能夠了解藥物在機體的分布、代謝過程，從而更好的研究藥物機制。

國家藥物遴選的原則是防治必需、安全有效、價格合理、使用方便、中西藥并重、基本保障、臨床首選和基層能夠配備。鑒于Markov模型通過模擬疾病的進展，解決臨床試驗研究中的時間和費用問題，借助其他模型計算終點事件的發(fā)生率，孫國君等［19］建議用此模型進行藥物的遴選。此外，中醫(yī)藥療效評價缺乏廣泛公認的評價方法，而以Markov模型為基礎(chǔ)的質(zhì)量調(diào)整生命年和病癥結(jié)合的評價模式有很好的一致性，更能貼切中醫(yī)藥的療效評價，指導(dǎo)中醫(yī)藥的遴選。但目前中醫(yī)藥療效的相關(guān)報道較少，因此這是中醫(yī)藥療效評價的重要突破口。

3 小結(jié)和展望

目前，Markov模型在國外已被應(yīng)用于疾病預(yù)后因素的研究［20］、縱向生命質(zhì)量資料分析［21］、療效和預(yù)防措施的評價、疾病自然史和演變規(guī)律的研究等多個方面。其在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用很少，但依據(jù)Markov模型的原理和方法，Markov模型用于中醫(yī)病證結(jié)合的療效評價在方法學(xué)上是可行的，并且有廣泛的應(yīng)用前景。

Markov模型雖然有廣泛的應(yīng)用，但也有一定的局限性。首先，Markov模型無記憶性，由于疾病的轉(zhuǎn)歸通常與既往史有關(guān)，所以應(yīng)根據(jù)臨床意義合理設(shè)定Markov模型對疾病相對準(zhǔn)確的預(yù)測是非常關(guān)鍵的［22］。其次，Markov模型需要一定的假設(shè)條件，這些條件有時很難滿足，因此短期的預(yù)測結(jié)果比較準(zhǔn)確，因為短期內(nèi)假設(shè)的條件比較容易滿足。最后，Markov模型容易忽略事物發(fā)展的次要因素，使預(yù)測的結(jié)果不那么精確［2］。這是模型應(yīng)用中要關(guān)注的問題，既要貼切疾病的演變規(guī)律，又要符合模型的要求，合理應(yīng)用模型。

中醫(yī)藥的療效主要由個體案例中得出，側(cè)重中醫(yī)癥狀的改善，但是缺乏大樣本的隨機對照研究，況且許多癥狀并不能真實反映疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，因此循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級較低，缺乏一定的臨床說服力；有些學(xué)者通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理化指標(biāo)、病理損傷的變化等衡量中醫(yī)藥療效，一方面這些指標(biāo)不能客觀的評價現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本身，另一方面現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論構(gòu)建有很大差別，難以將整體觀念和辨證論治的理念體現(xiàn)出來，更不能完全體現(xiàn)中醫(yī)藥的療效優(yōu)勢。因此有很多學(xué)者針對中醫(yī)藥自身特點提出其評價的原則，賴世隆等［23］認為一個具有較強科學(xué)價值中的中醫(yī)藥療效評定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該包括：①對于“病”的公認的常規(guī)療效評定標(biāo)準(zhǔn)；②構(gòu)成證候的若干指標(biāo)變化的評定標(biāo)準(zhǔn)；③生存質(zhì)量的評定標(biāo)準(zhǔn)。因此遵循中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治規(guī)律，符合現(xiàn)代臨床療效評價一般原則，又能充分體現(xiàn)中醫(yī)藥療效優(yōu)勢且被世界公認的療效評價方法，是現(xiàn)代中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵問題之一［24］。從方法學(xué)角度運用Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型進行中醫(yī)藥療效評價的研究，以期為中醫(yī)藥臨床療效評價研究提供一種新的模式，這對現(xiàn)代中醫(yī)藥臨床療效評價研究的深入和與國際接軌具有極其重要的意義。

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