夏輝 趙雁林

結(jié)核病在人類歷史上肆虐數(shù)千年，我國結(jié)核病耐藥疫情嚴峻，涂片陽性肺結(jié)核患者中的耐多藥結(jié)核?。∕DR－TB）和廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR－TB）耐藥率分別為8.32%和0.68%。據(jù)此估算，我國每年新發(fā)MDR－TB患者12萬例，約占全球每年新發(fā)耐多藥肺結(jié)核患者總數(shù)的24.0%［1]。結(jié)核病的有效控制離不開科學(xué)研究提供的技術(shù)支撐；結(jié)核病防治需要依靠日益進步的科學(xué)技術(shù)，而科學(xué)研究亦需面向結(jié)核病防治工作。

人類一直沒有停止過與結(jié)核病的斗爭，1948年英國醫(yī)學(xué)委員會組織的“關(guān)于鏈霉素（S）治療肺結(jié)核”的大規(guī)模臨床試驗開創(chuàng)了循證醫(yī)學(xué)的先河，該研究被譽為世界上第一個公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗，為后來的相關(guān)研究奠定了方法學(xué)的參照和標(biāo)準。結(jié)核病的治療因為繼鏈霉素面世后，一些抗結(jié)核藥物（1948年氨硫脲和對氨基水楊酸、1951年異煙肼、1952年吡嗪酰胺、1952年環(huán)絲氨酸、1956年乙硫異煙胺、1957年利福平、1962年乙胺丁醇）的相繼應(yīng)用，全球結(jié)核病疫情曾得到了較好的控制。然而，隨著抗藥性的出現(xiàn)，使得許多原本治療效果滿意的結(jié)核病患者，出現(xiàn)了治療反應(yīng)性大幅度降低；英國于1955—1956年開展了世界上第一個全國結(jié)核病耐藥性監(jiān)測，結(jié)果提示耐藥結(jié)核病在英國由于應(yīng)用了抗結(jié)核藥物而大量出現(xiàn)；隨后學(xué)者們開始研究并嘗試聯(lián)合使用抗結(jié)核藥物的治療方案。自1990年起，WHO開始推薦在全球應(yīng)用以短程化療為基礎(chǔ)的DOTS策略，然而DOTS策略不能完全解決耐藥、Mtb與HIV雙重感染、流動人口和脆弱人群結(jié)核病患者的治療與管理等問題，于是專家們又致力于結(jié)核病防治政策和公平性的研究［2]。

當(dāng)前我國的結(jié)核病防治迫切需要新診斷技術(shù)和新治療手段，需要制定兼顧公平性的政策，并考慮生物社會因素的復(fù)雜性等。雖然近些年，我國結(jié)核病的相關(guān)研究取得了顯著進展，特別是國家在《全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2011—1015年）》（“十二五”規(guī)劃）中明確提出加強基礎(chǔ)研究和應(yīng)用性研究，以及結(jié)合我國新醫(yī)改、疫情現(xiàn)狀等具體情況加強科學(xué)研究和結(jié)核病防治的進一步結(jié)合。然而，目前我國的結(jié)核病研究從總體上來講，存在研究規(guī)模小、研究力量相對分散、研究課題重點不突出等問題。所以，今后的結(jié)核病基礎(chǔ)與臨床研究需要進一步與結(jié)核病防治的需求有效結(jié)合；需要圍繞結(jié)核病防治中的熱點、難點問題集中力量打殲滅戰(zhàn)。

自從抗結(jié)核藥物的相繼問世，使得結(jié)核病的治愈成為可能；然而不合理的聯(lián)合用藥、管理不善及間斷用藥等，致使Mtb不能及時殺滅并產(chǎn)生耐藥性。耐藥結(jié)核病的后果：由耐藥Mtb引起的感染對一些治療措施沒有反應(yīng)，從而導(dǎo)致病程的延長并增加了死亡的危險性，治療的失敗同樣也會導(dǎo)致長時期的傳染性，這會增加生活在社區(qū)范圍內(nèi)被感染者的數(shù)量，擴大耐藥結(jié)核病傳播的機會并使總體人群暴露于耐藥Mtb菌株引起感染的危險之中；病程的延長增加了治療的費用，這不僅包括附加的實驗室檢驗、治療、住院治療等直接費用，而且還有因家庭喪失收入或時間而導(dǎo)致的間接費用。耐藥性結(jié)核病的擴散與蔓延將會使結(jié)核病控制返回?zé)o化療時代。由此，耐藥趨勢研究成了當(dāng)前結(jié)核病流行病學(xué)應(yīng)該大力加強的重要研究課題。眾所周知，耐藥率與治療效果成反比，對耐藥情況的動態(tài)監(jiān)測就成為評價一個國家結(jié)核病控制規(guī)劃的重要指標(biāo)。耐藥率可以反映DOTS的管理和實行效果；可以反映疫情變化和作為治療效果的評價指標(biāo)，以便根據(jù)某一地區(qū)的特定情況制定有效的化療方案。耐藥結(jié)核病已成為引起全球結(jié)核病急劇上升的四大原因之一，特別是MDR－TB的發(fā)生對國家結(jié)核病防治規(guī)劃（NTP）的有效付諸實施構(gòu)成了嚴重的威脅。

基于耐藥疫情較高，我國已建立了結(jié)核病耐藥性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，大力培訓(xùn)耐藥監(jiān)測人員，提供有高質(zhì)量保證的實驗室試劑，建立以實驗室為基礎(chǔ)的監(jiān)測管理網(wǎng)絡(luò)來進行監(jiān)測。通過不斷完善國家結(jié)核病防治規(guī)劃，在強化基本DOTS策略的同時，積極開展針對耐藥結(jié)核病的綜合治療和管理，以控制耐藥結(jié)核病的蔓延。

人們雖然已經(jīng)對Mtb耐藥的分子機制有所認識，但是目前對絕大多數(shù)抗結(jié)核藥物的分子機理和耐藥機制不甚了解，這些將有待于進一步加強對耐藥結(jié)核病的分子生物學(xué)研究。耐藥性和Mtb代謝的分子生物學(xué)研究將推動新型藥物的開發(fā)和建立適宜推廣的快速鑒定Mtb耐藥基因類型的方法，便于人們了解結(jié)核病患者的耐藥狀況，指導(dǎo)臨床的化療和防治耐藥菌的播散。

近年來國內(nèi)一些學(xué)者對結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥性的分子機制研究取得了一些成果。王慶等［3]分析了安徽地區(qū)的Mtb臨床分離株，初步證實安徽省Mtb菌株存在明顯的基因多態(tài)性，并以Ⅲ型菌株為主，建議應(yīng)加強對此型菌株流行的監(jiān)控。常珊等［4]對S、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）和卷曲霉素（Cm）對Mtb的耐藥及交叉耐藥情況的研究結(jié)果顯示：4種注射用抗結(jié)核藥物的耐藥率從高到低依次為S、Am、Km和Cm。4種藥物之間均表現(xiàn)出交叉耐藥，但程度不同。S與其他3種藥物之間為單向耐藥，Km和Am兩個藥物之間近似完全交叉耐藥，Cm是其他3種藥物耐藥時的可選擇藥物。盧錦標(biāo)等［5]對小鼠的免疫應(yīng)答研究顯示，新型結(jié)核亞單位疫苗AEC／BC－C02免疫小鼠可誘導(dǎo)長期穩(wěn)定存在的抗原特異性記憶T細胞，為后期抗Mtb保護力的研究提供藥理學(xué)基礎(chǔ)。趙立平等［6]通過臨床實驗分析，提示BACTECTMMGIT960進行分枝桿菌培養(yǎng)時，儀器報告陰性的MGIT培養(yǎng)管中顆?？赡芏酁榛畹姆种U菌；MGIT系統(tǒng)顆粒的形成與低細菌載量有關(guān)，顆粒形成也有一定的種屬特異性，主要集中在蟾蜍分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。宋英健等［7]對轉(zhuǎn)化生長因子基因在人群中的分布特征分析，顯示TGFβ1基因rs4803455位點的基因多態(tài)性和結(jié)核病特別是結(jié)核性胸膜炎有關(guān)，等位基因C可作為預(yù)測結(jié)核病特別是結(jié)核性胸膜炎的危險因素，其中在年齡＞25歲的患者中預(yù)測作用更大。李輝等［8]分析了河南省人群中Mtb的流行特征，研究提示河南省Mtb以北京基因型為主，仍為耐藥結(jié)核病的高負擔(dān)地區(qū)，需采取更加有效的防治策略和措施來控制結(jié)核病。張治國等［9]評估利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(shù)（Xpert Mtb／RIF）對結(jié)核病及利福平耐藥性的檢測效能，結(jié)果顯示Xpert Mtb／RIF檢測敏感度和特異度較高，在Mtb及其利福平耐藥快速檢測方面具有比較好的應(yīng)用前景。

科學(xué)技術(shù)的發(fā)展將為結(jié)核病控制帶來新的前景，結(jié)核病控制將繼續(xù)受分子生物學(xué)發(fā)展之惠。在結(jié)核病的分子發(fā)病機理、分子生物學(xué)診斷、易感個體的基因治療、新型抗結(jié)核藥物和疫苗的研制、耐藥的分子機制等諸多方面都將得益于分子生物學(xué)之發(fā)展。在進一步加強對已有的科學(xué)方法和技術(shù)進行推廣普及的同時，要充分發(fā)揮多學(xué)科、多中心研究的作用，著重開展應(yīng)用性研究和有關(guān)的基礎(chǔ)、臨床研究；面對在人類歷史上肆虐數(shù)千年的結(jié)核病，需要公共衛(wèi)生、臨床醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)和社會醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者的通力合作和相互促進，進一步加強基礎(chǔ)研究與結(jié)核病防治工作的結(jié)合，將給結(jié)核病控制帶來新的前景。

［1] Zhao Y，Xu S，Wang L，et al.National survey of drug－resistant tuberculosis in China.N Engl J Med，2012，366（23）：2161－2170.

［2] Keshavjee S，F(xiàn)armer PE.Tuberculosis，drug resistance，and the history of modern medicine.N Engl J Med，2012，367（10）：931－936.

［3] 王慶，董海燕，包訓(xùn)迪，等.安徽省391株結(jié)核分枝桿菌臨床分離株 MLVA基因分型研究.中國防癆雜志，2013，35（1）：17－21.

［4] 常珊，付育紅，李琦，等.結(jié)核分枝桿菌臨床分離株對四種注射用抗結(jié)核藥物耐藥及交叉耐藥分析.中國防癆雜志，2013，35（1）：37－40.

［5] 盧錦標(biāo)，楊蕾，付麗麗，等.結(jié)核亞單位疫苗AEC／BC－C02誘導(dǎo)小鼠長期的抗原特異性細胞應(yīng)答.中國防癆雜志，2013，35（1）：32－36.

［6] 趙立平，于霞，姜廣路，等.對BACTECTMMGIT960培養(yǎng)報告結(jié)果為陰性的培養(yǎng)管中顆粒性物質(zhì)的研究.中國防癆雜志，2013，35（1）：27－31.

［7] 宋英健，王正，張國良，等.深圳市漢族人群轉(zhuǎn)化生長因子β1基因位點多態(tài)性與結(jié)核病的相關(guān)性研究.中國防癆雜志，2013，35（1）：8－13.

［8] 李輝，馬曉光，石潔，等.河南省2010年結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查點細菌學(xué)檢測結(jié)果分析.中國防癆雜志，2013，35（1）：22－26.

［9] 張治國，歐喜超，孫倩，等.利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增技術(shù)檢測痰標(biāo)本中結(jié)核分枝桿菌及其耐藥性的研究.中國防癆雜志，2013，35（1）：13－16.