劉艷粉，王麗萍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州 450052）

培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期肺腺癌的臨床觀察

劉艷粉，王麗萍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州 450052）

目的觀察培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期肺腺癌的療效及毒副反應(yīng)。方法51例經(jīng)病理及組織細(xì)胞學(xué)證實為肺腺癌患者，既往一線化療失敗，接受培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案治療，每例患者至少完成2周期。結(jié)果51例患者中，CR 0例，PR 6例，SD 32例，PD 13例，有效率為11.76%(6/51），疾病控制率為74.51%(38/51）。主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性。結(jié)論培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期肺腺癌療效較好，毒副反應(yīng)可耐受。

肺腺癌;培美曲塞;奧沙利鉑

近年來，肺癌的發(fā)病率和病死率逐年上升。晚期肺腺癌的治療主要依靠化疔為主的綜合治療。新一代的化療藥紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱等聯(lián)合鉑類延長了患者生存期，改善了患者生存質(zhì)量，但緩解率也僅有20%～40%，經(jīng)一線治療后又會迅速復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。培美曲塞由于其較低的毒副反應(yīng)和廣譜的抗瘤活性，近年來逐漸應(yīng)用于臨床，并取得較好的療效。從2011年7月至2012年7月，作者應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期肺腺癌患者共51例，療效確切，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 51例進(jìn)展期肺腺癌患者均經(jīng)病理學(xué)或組織細(xì)胞學(xué)檢查證實。男20例，女31例;年齡46～78歲，中位年齡63歲。根據(jù)UICC 2002年分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期18例，Ⅳ期33例。所有患者均有客觀臨床觀察指標(biāo)，治療前血常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖檢查均正常，KPS評分≥60分，預(yù)計生存期3個月以上。

1.2 治療方法 培美曲塞500 mg·m－2加入100 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注30 min，d1;聯(lián)合奧沙利鉑130 mg·m－2加入250 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖溶液中靜脈滴注2 h，d2。每21 d為1周期。培美曲塞用藥前1周應(yīng)用維生素B121 000μg肌注。培美曲塞用藥前1天、當(dāng)天、第2天口服地塞米松4 mg，每天2次。培美曲塞用藥前1周開始口服葉酸片400 μg·d－1，直至本周期結(jié)束。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價 根據(jù)確定的可測量病灶，按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)判斷療效，分為完全緩解(CR）、部分緩解(PR）、穩(wěn)定(SD）、進(jìn)展(PD）。以CR+PR計算有效率。以CR+PR+SD計算疾病控制率。中位疾病進(jìn)展期及中位生存期從用培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療開始計算。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度。

2 結(jié)果

2.1 療效 51例患者中，23例完成2周期化療，18例完成4周期化療，10例完成6周期化療。其中CR 0例，PR 6例，SD 32例，PD 13例，有效率為 11.76%(6/51），疾病控制率為74.51%(38/51）。中位疾病進(jìn)展期為3.5個月。中位生存期為9.6個月。

2.2 毒副反應(yīng) 主要毒副反應(yīng)為白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性，多為Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ、Ⅳ度較少見。見表1。

表1 培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期肺腺癌的毒副反應(yīng)例(%）

3 討論

近年來，肺癌的發(fā)病率逐年上升，肺腺癌的比例同樣也有上升趨勢，約占肺癌的30% ～40%。65% ～70%的病例確診時已是Ⅲb、Ⅳ期。晚期肺腺癌的治療主要依靠化療為主的綜合治療。以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案是目前肺腺癌的一線治療方案［1］。但經(jīng)一線治療后又會迅速復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。如何選擇高效低毒的二線化療藥物成為了目前研究熱點。

培美曲塞是一種人工合成的多靶點抗代謝藥，屬于葉酸類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的多聚谷氨酸鹽，其對多個葉酸依賴酶有很強的抑制作用，包括腺苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和氨基咪唑羧酰胺甲酰轉(zhuǎn)移酶，可以從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抗腫瘤的作用［2－4］。由于較低的毒副反應(yīng)及廣譜的抗瘤活性，2004年8月美國FDA批準(zhǔn)培美曲塞作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物［5］。隨著培美曲塞的廣泛應(yīng)用，其適應(yīng)證有所增加，其對非小細(xì)胞肺癌中鱗癌與非鱗癌的療效差異也逐漸被認(rèn)識［6］。2008年9月美國FDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑作為一線方案治療局部惡化和轉(zhuǎn)移并伴有非鱗狀組織特性的非小細(xì)胞肺癌。在2009年第13屆世界肺癌大會上，有學(xué)者匯總了3項大型隨機對照臨床研究的數(shù)據(jù)，提示無論在一線治療、二線治療或是維持階段治療，培美曲塞用于非鱗癌患者相對于鱗癌患者均獲得更大的生存益處［7］。而非鱗癌中約80%為腺癌。基于目前的研究成果，本臨床觀察的研究對象全為肺腺癌。

奧沙利鉑為第3代衍生鉑類，與其他鉑類藥物相同，均以DNA為作用部位，阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。不同的是，奧沙利鉑和DNA結(jié)合的速率為順鉑的10倍以上，且結(jié)合牢固，有更強的細(xì)胞毒作用［8］。另外，其骨髓抑制、消化道反應(yīng)較順鉑輕，雖常見輕微的外周神經(jīng)毒性，但多數(shù)患者癥狀于數(shù)天后消失。另外值得重視的是，體內(nèi)和體外研究均表明奧沙利鉑和順鉑無交叉耐藥。Monnet等［7］的研究顯示奧沙利鉑對晚期非小細(xì)胞肺癌有效。

培美曲塞目前為治療肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案用藥，由于奧沙利鉑與順鉑無交叉耐藥，且毒副反應(yīng)較輕，本組觀察選擇培美曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合治療進(jìn)展期肺腺癌，結(jié)果顯示，全組有效率為11.76%，疾病控制率為74.51%，中位疾病進(jìn)展期為3.5個月，中位生存期為9.6個月;僅發(fā)生4例Ⅲ度白細(xì)胞減少和2例Ⅲ度脫發(fā)，其余毒副反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ度。Hanna等［9］報道的一項Ⅲ期臨床試驗中，培美曲塞500 mg·m－2，每3周重復(fù)，單藥二線治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為9.1%，中位生存期為8.3個月，Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為5.3%。本組觀察結(jié)果顯示聯(lián)合方案較Hanna等［7］報道的培美曲塞單藥方案療效更好，Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞減少的發(fā)生率雖稍高，但仍可為臨床所接受。綜上所述，培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期肺腺癌的療效較好，毒副反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Pemetrexed p lus Oxalip latin in the Treatment of Pulmonary Adenocarcinoma

Liu Yanfen，Wang Liping
(Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

ObjectiveTo observe the efficacy and toxicities of pemetrexed plus oxaliplatin in the treatment of advanced pulmonary adenocarcinoma.MethodsFifty-one patients with pulmonary adenocarcinoma failed to the first line chemotherapy accept pemetrexed plus oxaliplatin treatment，each patients completed at least two cycles.ResultsOf the 51 patients，no CR was observed，PR was observed in the 5 patients，SD in the 33 patients，PD in the 13 patients，the response ratewas11.76%(6/51），the disease control ratewas74.51%(38/51）.Themain toxicities weremarrow suppression，gastrointestinal reaction and neurotoxicity.ConclusionPemetrexed plus oxaliplatin is effective for advanced pulmonary adenocarcinoma，and the toxicities can be tolerated.

pulmonary adenocarcinoma;pemetrexed;oxaliplatin

10.3969/j.issn.1673-5412.2013.02.007

R734.2;R730.5

A

1673－5412(2013）02－0114－03

劉艷粉(1987－），女，碩士在讀，主要從事腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:yanfenzzu@163.com

王麗萍(1963－），女，博士，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤化療和生物治療的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:wlp@zzu.edu.cn

2012－11－16）