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        伊立替康聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

        2013-01-20 07:21:48趙文英陳冬云葉曉兵陳景華
        腫瘤基礎(chǔ)與臨床 2013年2期
        關(guān)鍵詞:毒副中位粒細(xì)胞

        趙文英,陳冬云,葉曉兵,陳景華

        (皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,安徽蕪湖 241000)

        伊立替康聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

        趙文英,陳冬云,葉曉兵,陳景華

        (皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,安徽蕪湖 241000)

        目的評價伊立替康(CPT-11)聯(lián)合順鉑(DDP)(IP方案)治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效和毒副反應(yīng)。方法入組31例晚期NSCLC患者均接受IP方案治療:CPT-11 100 mg·m-2,靜脈滴注90 min,d1,8;DDP 75 mg·m-2,靜脈滴注,d1~3,分 3 次給藥,21 d 為 1 周期。結(jié)果全組無 CR 病例,PR 8 例(25.8%),SD 17 例(54.8%),PD 6 例(19.4%),有效率(RR)為 25.8%。初治者 RR 為 31.6%(6/19),復(fù)治者RR為16.7%(2/12)。中位疾病進(jìn)展時間為204 d。Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、腹瀉和惡心嘔吐。結(jié)論IP方案治療晚期NSCLC有效,且患者耐受性良好。

        伊立替康;順鉑;非小細(xì)胞肺癌

        肺癌的發(fā)病率和死亡率居世界首位,大多數(shù)患者就診時已屬晚期。非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)發(fā)病率約占肺癌的 85%[1],化療仍是治療晚期NSCLC的主要手段。2007年1月至2009年12月,作者采用伊立替康(irinotecan,CPT-11)聯(lián)合順鉑(cisplatin,DDP)(IP方案)治療晚期NSCLC患者31例?,F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 本組患者31例,男21例,女10例;年齡29~74歲,中位年齡62歲。病理類型:腺癌19例,鱗癌9例,腺鱗癌2例,未分型1例。臨床分期:Ⅲb期11例,Ⅳ期20例。行為狀態(tài)評分(performance status,PS):0~1分21例,2分10例。每位患者受累部位1~5個,中位數(shù)3個,常見的受累臟器或部位依次為肺部、淋巴結(jié)、胸膜、骨、腎上腺、腦、肝臟等。既往曾接受不同方法治療:手術(shù)治療5例、放療7例、化療12例,初次化療19例。既往接受不同化療方案的患者:長春瑞濱+DDP 6例、吉西他濱+DDP 3例、紫杉類+DDP 3例,治療中位周期數(shù)為3。全部患者均有可測量或可評價的指標(biāo),預(yù)計生存期≥3個月,血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常,無青光眼及慢性腹瀉病史,依從性好,并簽署知情同意書。

        1.2 治療方法 CPT-11 100 mg·m-2,靜脈滴注90 min,d1,8;DDP 75 mg·m-2,靜脈滴注,d1~3,分 3 次給藥,21 d為1周期,至少治療2周期?;熐办o脈給予阿扎司瓊10 mg預(yù)防性止吐,必要時給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

        1.3 療效及毒副反應(yīng)評價 2周期化療結(jié)束后進(jìn)行療效評價,有效病例于4周后進(jìn)行療效確認(rèn)。腫瘤的客觀療效按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD),以CR+PR計算有效率(response rate,RR),以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate,DCR)[2]。疾病進(jìn)展時間(time to tumor progression,TTP)定義為自治療至疾病進(jìn)展或死亡的時間。毒副反應(yīng)根據(jù)NCICTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

        2 結(jié)果

        2.1 近期療效 31例患者共接受83周期治療,中位周期數(shù)為3,均可評價療效 。全組無 CR病例,PR 8例(25.8%),SD 17 例(54.8%),PD 6 例(19.4%)。RR為25.8%(8/31),DCR 80.6%(25/31)。其中初治者RR 為31.6%(6/19),DCR 89.5%(17/19);復(fù)治者RR為16.7%(2/12),DCR 66.7%(8/12)。31 例中可統(tǒng)計TTP 25例,中位TTP為204 d。見表1。

        2.2 毒副反應(yīng) 本組患者均可評價毒副反應(yīng),無治療相關(guān)性死亡。常見的毒副反應(yīng)依次為粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、腹瀉和惡心嘔吐,Ⅲ、Ⅳ度的發(fā)生率為粒細(xì)胞減少(19.4%)、脫發(fā)(16.1%)、腹瀉(6.5%)和惡心嘔吐(6.5%)。見表 2。

        表1 IP方案治療晚期NSCLC的療效

        3 討論

        近年來,環(huán)境污染導(dǎo)致肺癌的發(fā)病率及病死率迅速增高,肺癌已成為世界范圍男性發(fā)病率和死亡率最高的癌癥,在女性發(fā)病率為第4位,死亡率居第2位,2008年全球約140萬人死于肺癌,而我國約占20%[1]。NSCLC起病隱匿,發(fā)展迅速,預(yù)后差,不治療者的中位生存期(median survival time,MST)僅為4~5個月,1 a生存率約10%,5 a生存率不足5%[3]。患者初診時多數(shù)已發(fā)生轉(zhuǎn)移,失去了手術(shù)機會,化療是其主要的治療方法。2010年的Meta分析[4]顯示,對于晚期NSCLC化療較支持治療具有明顯的生存優(yōu)勢(HR=0.77),1 a生存率提高 9%(20%vs 29%),MST 延長1.5個月(4.5個月 vs6個月),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P 均 <0.0001)。

        表2 IP方案治療晚期NSCLC的毒副反應(yīng) 例

        ECOG1594研究[5]以 DDP+PTX 為對照方案,與DDP+GEM、DDP+DOC、CBP+PTX等3個方案進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示:4組的有效率分別為21%、22%、17%、17%,MST 分別為 7.8、8.1、7.4、8.1 個月,1 a 生存率分別為31%、36%、31%、34%,中位TTP分別為3.4 、4.2 、3.7 、3.1 個月,從而奠定了 GEM、DOC、PTX這3個第3代藥物聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的一線地位。之后的多項研究分析顯示以鉑類為主的兩藥方案較單藥方案顯現(xiàn)出更佳的反應(yīng)率和生存率,而三藥化療較兩藥方案并不能改善生存時間,毒副反應(yīng)卻增加[6-7]。目前以鉑類為基礎(chǔ)、聯(lián)合第3代細(xì)胞毒性藥物的兩藥方案已被ASCO推薦為有較好PS評分的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,RR 25% ~60%,MST 8~14個月,1 a生存率35%,2 a生存率約15%[5,8]。這些藥物與鉑類聯(lián)合應(yīng)用的近期療效與遠(yuǎn)期療效結(jié)果相似。目前尚無循證醫(yī)學(xué)結(jié)果明確提示哪一個方案綜合治療療效和低毒副反應(yīng)方面具有突出的優(yōu)勢。

        CPT-11于80年代初期在日本合成,為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑,其與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ形成的復(fù)合物結(jié)合,從而使斷裂的DNA單鏈不能重新接合,阻止DNA復(fù)制和抑制RNA合成,為細(xì)胞周期S期特異性藥物。CPT-11在體內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物SN-38[9]。CPT-11作為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑,作用機制與傳統(tǒng)的酶抑制劑不同,其并不阻礙DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的結(jié)合,而是將這種核酶轉(zhuǎn)變成對DNA有害的物質(zhì),即DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的濃度越高,對藥物越敏感?;A(chǔ)研究[10]表明,結(jié)腸癌、宮頸癌 、卵巢癌等細(xì)胞內(nèi)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ含量大大高于正常組織,尤其在S期腫瘤細(xì)胞中活性大幅度提高。在歐美及日本進(jìn)行的臨床研究中,發(fā)現(xiàn)該藥對晚期大腸癌有肯定療效,且與5-氟尿嘧啶(5-Fu)無交叉耐藥,故FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證是用于對5-Fu耐藥的結(jié)直腸癌。CPT-11對NSCLC、小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、皮膚鱗癌、胰腺癌、胃癌和卵巢癌也有效[11]。臨床前研究[12]證實CPT-11聯(lián)合順鉑有協(xié)同增效作用。

        CPT-11的非血液學(xué)毒性主要為腹瀉,為劑量限制性毒副反應(yīng)。有研究[2]表明CPT-11及其活性代謝產(chǎn)物SN-38誘發(fā)的腹瀉有2個高發(fā)期。早期腹瀉發(fā)生在輸注后24 h內(nèi),一般認(rèn)為與CPT-11抑制膽堿酯酶活性引起的膽堿能神經(jīng)興奮有關(guān),并可伴隨其他癥狀(如縮瞳、多涎、流淚、出汗、面紅和腸痙攣等),這些反應(yīng)均為一過性,偶爾較嚴(yán)重,給予莨菪堿類藥物可以預(yù)防和治療。更嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是遲發(fā)性腹瀉,中位發(fā)生時間為用藥后第5天,平均持續(xù)4 d。一般認(rèn)為遲發(fā)性腹瀉是由于腸黏膜損害引起的離子轉(zhuǎn)運異常,導(dǎo)致向腸腔內(nèi)分泌水和電解質(zhì)過多所致。有研究[13]認(rèn)為是CPT-11的活性代謝產(chǎn)物SN-38引發(fā)腸結(jié)構(gòu)和功能的損害,出現(xiàn)腸壁變薄,伴有空洞形成、血管擴張、炎癥細(xì)胞浸潤以及回腸黏膜細(xì)胞凋亡。

        日本在20世紀(jì)90年代初將CPT-11用于肺癌治療[14],并做了大量的臨床研究,Ⅰ期臨床推薦治療劑量為 CPT-11 60 mg·m-2,d1,8,15,DDP 80 mg·m-2,d1。DeVore等[15]采用CPT-11聯(lián)合DDP治療初治Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC患者,客觀緩解率28.8%,MST 9.9個月,1 a生存率37%,Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)包括惡心32.7%,嘔吐13.5%,遲發(fā)性腹瀉17.3%,中性粒細(xì)胞減少46.1%。Saito等[16]報道的一項DDP聯(lián)合CPT-11治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示客觀緩解率30%,MST 52周,1 a生存率48%,Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)包括遲發(fā)性腹瀉22%,中性粒細(xì)胞減少60%。張湘茹等[17]報道了CPT-11聯(lián)合DDP治療晚期NSCLC的臨床研究。其中 CPT-11 60 mg·m-2,d1,8,15;DDP 80 mg·m-2,d1。35 例近期 RR 為 22.9%,初治者29.2%,復(fù)治者為 9.1%,中位 TTP 為199 d,1 a生存率為45.4%。Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生率為粒細(xì)胞減少19.4%、脫發(fā)16.1%、腹瀉 6.5% 和惡心嘔吐 6.5%。陳譽等[18]CPT-11聯(lián)合DDP一線治療晚期NSCLC 35例。CPT-11 100mg·m-2,d1,8;DDP 75mg·m-2,d1~3,結(jié)果顯示,全組 CR 1 例(2.8%),PR 10 例(28.6%),SD 20例(57.1%),PD 4 例(11.4%)。初治 RR 為31.4%,DCR 88.5%,中位 TTP 為 199 d,1 a生存率為54.3%,2 a生存率為11.4%。Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)的發(fā)生率為粒細(xì)胞減少17.1%,血小板減少2.8%,脫發(fā)17.1%,腹瀉 8.6%,惡心嘔吐 2.8%。

        作者采用IP方案治療晚期NSCLC,31例中PR 8例(25.8%),SD 17 例(54.8%),RR 為 25.8%,DCR 80.6%,與國外報道相同治療方案相仿[8],與其他鉑類為主治療NSCLC方案相近。在本組患者中,復(fù)治者12例,PR 2例,SD 6例,PD 4例,復(fù)治者 RR為16.7%,DCR 66.7% 。本文結(jié)果顯示:CPT-11聯(lián)合DDP二線治療晚期NSCLC有一定療效,患者耐受性好,且與患者的臨床分期、病理類型及PS狀態(tài)無關(guān),可成為二線方案的一種選擇。但本組病例數(shù)尚少,尚需大樣本臨床研究結(jié)果以進(jìn)一步確立CPT-11在晚期NSCLC二線治療中的地位。

        IP方案常見的毒副反應(yīng)依次為粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、腹瀉和惡心嘔吐,本組Ⅲ、Ⅳ度的發(fā)生率為粒細(xì)胞減少 19.4%、脫發(fā) 16.1%、腹瀉 6.5%和惡心嘔吐6.5%。粒細(xì)胞減少在應(yīng)用集落刺激因子的作用下很快恢復(fù),而腹瀉基本可以用鹽酸洛派丁胺控制,均未影響治療進(jìn)程。

        綜上所述,CPT-11聯(lián)合 DDP方案治療晚期NSCLC療效肯定,患者耐受性較好,可以作為晚期NSCLC的治療選擇。

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        Clinical Observation of Irinotecan p lus Cisp latin for Advanced Non-small Cell Lung Cancer

        ZhaoWenying,Chen Dongyun,Ye Xiaobing,Chen Jinghua
        (Department of Medical Oncology,Yijishan Hospital ofWannan Medical College,Wuhu 241000,China)

        ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicities of irinotecan(CPT-11)combined with cisplatin(DDP)(IP regimen)in the treatment of patientswith advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsThirty one patients with advanced NSCLC

        the IP regimen chemotherapy:CPT-11 100 mg·m-2,intravenously guttae,d1,8,DDP 75 mg·m-2was divided into 3 days,intravenously guttae,d1-3,every 21 dayswas a cycle.ResultsOf the 31 patients,no CR was observed,PR in the 8 patients(25.8%),SD in the17 patients(54.8%),PD in the 6 patients(19.4%),the response rate(RR)was 25.8%.The RR was 31.6%(6/19)of the initial treatment patients,and was 16.7%(2/12)of the retreatment patients.Themedian time to tumor progression was 204 days.Themain toxicitieswith grade Ⅲ-Ⅳ were neutropenia,alopecia,diarrhea,nausea and vomiting.ConclusionIP regimen is effective for the patients with advanced NSCLC,and the toxicities can be tolerated.

        irinotecan;cisplatin;non-small cell lung cancer

        10.3969/j.issn.1673-5412.2013.02.005

        R734.2;R730.53

        A

        1673-5412(2013)02-0107-04

        趙文英(1966-),女,主任醫(yī)師,副教授,主要從事腫瘤內(nèi)科工作。E-mail:zhaowy98@yahoo.com.cn

        2012-06-21)

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