趙文英，陳冬云，葉曉兵，陳景華

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽蕪湖 241000）

伊立替康聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

趙文英，陳冬云，葉曉兵，陳景華

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽蕪湖 241000）

目的評價伊立替康(CPT-11）聯(lián)合順鉑(DDP）(IP方案）治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC）的療效和毒副反應(yīng)。方法入組31例晚期NSCLC患者均接受IP方案治療:CPT-11 100 mg·m－2，靜脈滴注90 min，d1，8;DDP 75 mg·m－2，靜脈滴注，d1～3，分 3 次給藥，21 d 為 1 周期。結(jié)果全組無 CR 病例，PR 8 例(25.8%），SD 17 例(54.8%），PD 6 例(19.4%），有效率(RR）為 25.8%。初治者 RR 為 31.6%(6/19），復(fù)治者RR為16.7%(2/12）。中位疾病進(jìn)展時間為204 d。Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)主要為粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、腹瀉和惡心嘔吐。結(jié)論IP方案治療晚期NSCLC有效，且患者耐受性良好。

伊立替康;順鉑;非小細(xì)胞肺癌

肺癌的發(fā)病率和死亡率居世界首位，大多數(shù)患者就診時已屬晚期。非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC）發(fā)病率約占肺癌的 85%［1］，化療仍是治療晚期NSCLC的主要手段。2007年1月至2009年12月，作者采用伊立替康(irinotecan，CPT-11）聯(lián)合順鉑(cisplatin，DDP）(IP方案）治療晚期NSCLC患者31例?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者31例，男21例，女10例;年齡29～74歲，中位年齡62歲。病理類型:腺癌19例，鱗癌9例，腺鱗癌2例，未分型1例。臨床分期:Ⅲb期11例，Ⅳ期20例。行為狀態(tài)評分(performance status，PS）:0～1分21例，2分10例。每位患者受累部位1～5個，中位數(shù)3個，常見的受累臟器或部位依次為肺部、淋巴結(jié)、胸膜、骨、腎上腺、腦、肝臟等。既往曾接受不同方法治療:手術(shù)治療5例、放療7例、化療12例，初次化療19例。既往接受不同化療方案的患者:長春瑞濱+DDP 6例、吉西他濱+DDP 3例、紫杉類+DDP 3例，治療中位周期數(shù)為3。全部患者均有可測量或可評價的指標(biāo)，預(yù)計生存期≥3個月，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常，無青光眼及慢性腹瀉病史，依從性好，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 CPT-11 100 mg·m－2，靜脈滴注90 min，d1，8;DDP 75 mg·m－2，靜脈滴注，d1～3，分 3 次給藥，21 d為1周期，至少治療2周期?；熐办o脈給予阿扎司瓊10 mg預(yù)防性止吐，必要時給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價 2周期化療結(jié)束后進(jìn)行療效評價，有效病例于4周后進(jìn)行療效確認(rèn)。腫瘤的客觀療效按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR）、部分緩解(PR）、穩(wěn)定(SD）和進(jìn)展(PD），以CR+PR計算有效率(response rate，RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate，DCR）［2］。疾病進(jìn)展時間(time to tumor progression，TTP）定義為自治療至疾病進(jìn)展或死亡的時間。毒副反應(yīng)根據(jù)NCICTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 31例患者共接受83周期治療，中位周期數(shù)為3，均可評價療效 。全組無 CR病例，PR 8例(25.8%），SD 17 例(54.8%），PD 6 例(19.4%）。RR為25.8%(8/31），DCR 80.6%(25/31）。其中初治者RR 為31.6%(6/19），DCR 89.5%(17/19）;復(fù)治者RR為16.7%(2/12），DCR 66.7%(8/12）。31 例中可統(tǒng)計TTP 25例，中位TTP為204 d。見表1。

2.2 毒副反應(yīng) 本組患者均可評價毒副反應(yīng)，無治療相關(guān)性死亡。常見的毒副反應(yīng)依次為粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、腹瀉和惡心嘔吐，Ⅲ、Ⅳ度的發(fā)生率為粒細(xì)胞減少(19.4%）、脫發(fā)(16.1%）、腹瀉(6.5%）和惡心嘔吐(6.5%）。見表 2。

表1 IP方案治療晚期NSCLC的療效

3 討論

近年來，環(huán)境污染導(dǎo)致肺癌的發(fā)病率及病死率迅速增高，肺癌已成為世界范圍男性發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，在女性發(fā)病率為第4位，死亡率居第2位，2008年全球約140萬人死于肺癌，而我國約占20%［1］。NSCLC起病隱匿，發(fā)展迅速，預(yù)后差，不治療者的中位生存期(median survival time，MST）僅為4～5個月，1 a生存率約10%，5 a生存率不足5%［3］。患者初診時多數(shù)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機會，化療是其主要的治療方法。2010年的Meta分析［4］顯示，對于晚期NSCLC化療較支持治療具有明顯的生存優(yōu)勢(HR=0.77），1 a生存率提高 9%(20%vs 29%），MST 延長1.5個月(4.5個月 vs6個月），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P 均 ＜0.0001）。

表2 IP方案治療晚期NSCLC的毒副反應(yīng) 例

ECOG1594研究［5］以 DDP+PTX 為對照方案，與DDP+GEM、DDP+DOC、CBP+PTX等3個方案進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示:4組的有效率分別為21%、22%、17%、17%，MST 分別為 7.8、8.1、7.4、8.1 個月，1 a 生存率分別為31%、36%、31%、34%，中位TTP分別為3.4 、4.2 、3.7 、3.1 個月，從而奠定了 GEM、DOC、PTX這3個第3代藥物聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的一線地位。之后的多項研究分析顯示以鉑類為主的兩藥方案較單藥方案顯現(xiàn)出更佳的反應(yīng)率和生存率，而三藥化療較兩藥方案并不能改善生存時間，毒副反應(yīng)卻增加［6－7］。目前以鉑類為基礎(chǔ)、聯(lián)合第3代細(xì)胞毒性藥物的兩藥方案已被ASCO推薦為有較好PS評分的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，RR 25% ～60%，MST 8～14個月，1 a生存率35%，2 a生存率約15%［5，8］。這些藥物與鉑類聯(lián)合應(yīng)用的近期療效與遠(yuǎn)期療效結(jié)果相似。目前尚無循證醫(yī)學(xué)結(jié)果明確提示哪一個方案綜合治療療效和低毒副反應(yīng)方面具有突出的優(yōu)勢。

CPT-11于80年代初期在日本合成，為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ形成的復(fù)合物結(jié)合，從而使斷裂的DNA單鏈不能重新接合，阻止DNA復(fù)制和抑制RNA合成，為細(xì)胞周期S期特異性藥物。CPT-11在體內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物SN-38［9］。CPT-11作為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，作用機制與傳統(tǒng)的酶抑制劑不同，其并不阻礙DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的結(jié)合，而是將這種核酶轉(zhuǎn)變成對DNA有害的物質(zhì)，即DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的濃度越高，對藥物越敏感?；A(chǔ)研究［10］表明，結(jié)腸癌、宮頸癌 、卵巢癌等細(xì)胞內(nèi)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ含量大大高于正常組織，尤其在S期腫瘤細(xì)胞中活性大幅度提高。在歐美及日本進(jìn)行的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)該藥對晚期大腸癌有肯定療效，且與5－氟尿嘧啶(5-Fu）無交叉耐藥，故FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證是用于對5-Fu耐藥的結(jié)直腸癌。CPT-11對NSCLC、小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、皮膚鱗癌、胰腺癌、胃癌和卵巢癌也有效［11］。臨床前研究［12］證實CPT-11聯(lián)合順鉑有協(xié)同增效作用。

CPT-11的非血液學(xué)毒性主要為腹瀉，為劑量限制性毒副反應(yīng)。有研究［2］表明CPT-11及其活性代謝產(chǎn)物SN-38誘發(fā)的腹瀉有2個高發(fā)期。早期腹瀉發(fā)生在輸注后24 h內(nèi)，一般認(rèn)為與CPT-11抑制膽堿酯酶活性引起的膽堿能神經(jīng)興奮有關(guān)，并可伴隨其他癥狀(如縮瞳、多涎、流淚、出汗、面紅和腸痙攣等），這些反應(yīng)均為一過性，偶爾較嚴(yán)重，給予莨菪堿類藥物可以預(yù)防和治療。更嚴(yán)重的毒副反應(yīng)是遲發(fā)性腹瀉，中位發(fā)生時間為用藥后第5天，平均持續(xù)4 d。一般認(rèn)為遲發(fā)性腹瀉是由于腸黏膜損害引起的離子轉(zhuǎn)運異常，導(dǎo)致向腸腔內(nèi)分泌水和電解質(zhì)過多所致。有研究［13］認(rèn)為是CPT-11的活性代謝產(chǎn)物SN-38引發(fā)腸結(jié)構(gòu)和功能的損害，出現(xiàn)腸壁變薄，伴有空洞形成、血管擴張、炎癥細(xì)胞浸潤以及回腸黏膜細(xì)胞凋亡。

日本在20世紀(jì)90年代初將CPT-11用于肺癌治療［14］，并做了大量的臨床研究，Ⅰ期臨床推薦治療劑量為 CPT-11 60 mg·m－2，d1，8，15，DDP 80 mg·m－2，d1。DeVore等［15］采用CPT-11聯(lián)合DDP治療初治Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC患者，客觀緩解率28.8%，MST 9.9個月，1 a生存率37%，Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)包括惡心32.7%，嘔吐13.5%，遲發(fā)性腹瀉17.3%，中性粒細(xì)胞減少46.1%。Saito等［16］報道的一項DDP聯(lián)合CPT-11治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示客觀緩解率30%，MST 52周，1 a生存率48%，Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)包括遲發(fā)性腹瀉22%，中性粒細(xì)胞減少60%。張湘茹等［17］報道了CPT-11聯(lián)合DDP治療晚期NSCLC的臨床研究。其中 CPT-11 60 mg·m－2，d1，8，15;DDP 80 mg·m－2，d1。35 例近期 RR 為 22.9%，初治者29.2%，復(fù)治者為 9.1%，中位 TTP 為199 d，1 a生存率為45.4%。Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生率為粒細(xì)胞減少19.4%、脫發(fā)16.1%、腹瀉 6.5% 和惡心嘔吐 6.5%。陳譽等［18］CPT-11聯(lián)合DDP一線治療晚期NSCLC 35例。CPT-11 100mg·m－2，d1，8;DDP 75mg·m－2，d1～3，結(jié)果顯示，全組 CR 1 例(2.8%），PR 10 例(28.6%），SD 20例(57.1%），PD 4 例(11.4%）。初治 RR 為31.4%，DCR 88.5%，中位 TTP 為 199 d，1 a生存率為54.3%，2 a生存率為11.4%。Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)的發(fā)生率為粒細(xì)胞減少17.1%，血小板減少2.8%，脫發(fā)17.1%，腹瀉 8.6%，惡心嘔吐 2.8%。

作者采用IP方案治療晚期NSCLC，31例中PR 8例(25.8%），SD 17 例(54.8%），RR 為 25.8%，DCR 80.6%，與國外報道相同治療方案相仿［8］，與其他鉑類為主治療NSCLC方案相近。在本組患者中，復(fù)治者12例，PR 2例，SD 6例，PD 4例，復(fù)治者 RR為16.7%，DCR 66.7% 。本文結(jié)果顯示:CPT-11聯(lián)合DDP二線治療晚期NSCLC有一定療效，患者耐受性好，且與患者的臨床分期、病理類型及PS狀態(tài)無關(guān)，可成為二線方案的一種選擇。但本組病例數(shù)尚少，尚需大樣本臨床研究結(jié)果以進(jìn)一步確立CPT-11在晚期NSCLC二線治療中的地位。

IP方案常見的毒副反應(yīng)依次為粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、腹瀉和惡心嘔吐，本組Ⅲ、Ⅳ度的發(fā)生率為粒細(xì)胞減少 19.4%、脫發(fā) 16.1%、腹瀉 6.5%和惡心嘔吐6.5%。粒細(xì)胞減少在應(yīng)用集落刺激因子的作用下很快恢復(fù)，而腹瀉基本可以用鹽酸洛派丁胺控制，均未影響治療進(jìn)程。

綜上所述，CPT-11聯(lián)合 DDP方案治療晚期NSCLC療效肯定，患者耐受性較好，可以作為晚期NSCLC的治療選擇。

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Clinical Observation of Irinotecan p lus Cisp latin for Advanced Non-small Cell Lung Cancer

ZhaoWenying，Chen Dongyun，Ye Xiaobing，Chen Jinghua
(Department of Medical Oncology，Yijishan Hospital ofWannan Medical College，Wuhu 241000，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicities of irinotecan(CPT-11）combined with cisplatin(DDP）(IP regimen）in the treatment of patientswith advanced non-small cell lung cancer(NSCLC）.MethodsThirty one patients with advanced NSCLC

the IP regimen chemotherapy:CPT-11 100 mg·m－2，intravenously guttae，d1，8，DDP 75 mg·m－2was divided into 3 days，intravenously guttae，d1-3，every 21 dayswas a cycle.ResultsOf the 31 patients，no CR was observed，PR in the 8 patients(25.8%），SD in the17 patients(54.8%），PD in the 6 patients(19.4%），the response rate(RR）was 25.8%.The RR was 31.6%(6/19）of the initial treatment patients，and was 16.7%(2/12）of the retreatment patients.Themedian time to tumor progression was 204 days.Themain toxicitieswith grade Ⅲ-Ⅳ were neutropenia，alopecia，diarrhea，nausea and vomiting.ConclusionIP regimen is effective for the patients with advanced NSCLC，and the toxicities can be tolerated.

irinotecan;cisplatin;non-small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1673-5412.2013.02.005

R734.2;R730.53

A

1673－5412(2013）02－0107－04

趙文英(1966－），女，主任醫(yī)師，副教授，主要從事腫瘤內(nèi)科工作。E-mail:zhaowy98@yahoo.com.cn

2012－06－21）