褚卓棟，柳曉娟，趙全利，薛培英，劉文菊，*

1.河北農(nóng)業(yè)大學(xué)資源與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，保定071000

2.廊坊師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院，廊坊065000

3.中國(guó)環(huán)境科學(xué)研究院環(huán)境基準(zhǔn)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100012

中成藥因服用方便、毒副作用小等特點(diǎn)及其標(biāo)本兼治的藥效廣受人們的青睞，并逐漸被國(guó)際社會(huì)所接受[1]。中成藥的配方組成大致包括動(dòng)物、植物及礦物3 大類藥材，其中對(duì)礦物藥材尤其是雄黃、朱砂等含重金屬礦物藥的應(yīng)用由來(lái)以久。對(duì)雄黃而言，正式列入現(xiàn)行四大中藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的含雄黃的成方制劑達(dá)193 種，約占所收載全部成方制劑的2.78%[2]。雄黃的主要成分為硫化砷(As4S4)，而砷是一種著名的有毒類金屬，且為世界公認(rèn)的致癌物。添加雄黃成分會(huì)使中成藥中砷元素含量增加，此類中成藥的安全性會(huì)不可避免地遭到質(zhì)疑，類似的擔(dān)憂將嚴(yán)重阻礙中成藥的現(xiàn)代化和國(guó)際化[3-4]。然而人體消化系統(tǒng)不可能100%吸收存在于結(jié)合物中的污染物[5]，與重金屬總量相比，以其生物有效性為依據(jù)能夠更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)含礦物藥的中成藥中重金屬的人體健康風(fēng)險(xiǎn)。生物有效性(bioavailability)是指被人體吸收后進(jìn)入血液，然后在體內(nèi)重新分布的污染物含量[6]。

生物有效性可以通過(guò)活體實(shí)驗(yàn)(in vivo)測(cè)定，結(jié)果較為準(zhǔn)確可靠，但具有實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)、動(dòng)物個(gè)體間存在差異等不足之處[7]。而體外實(shí)驗(yàn)(in vitro)能夠在一定程度上評(píng)價(jià)生物體對(duì)物質(zhì)的吸收狀況。體外實(shí)驗(yàn)方法以人工模擬胃腸法為主，通過(guò)加入胃腸中的各種主要酶和有機(jī)酸，模擬胃腸蠕動(dòng)，且實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)處于37℃的厭氧環(huán)境，構(gòu)建了與真實(shí)腸胃更為相似的消化和吸收環(huán)境。在模擬的人工腸胃系統(tǒng)中，將可能被血液系統(tǒng)吸收的污染物的含量定義為污染物的生物可給性(bioaccessibility)[6]，是污染物被生物可能吸收的最大值。體外實(shí)驗(yàn)方法由于操作方法簡(jiǎn)單、實(shí)驗(yàn)周期短、實(shí)驗(yàn)條件易于控制，同時(shí)能夠很好地?cái)M合活體實(shí)驗(yàn)方法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于食品、土壤中重金屬的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[6,8-11]。

以添加礦物藥材雄黃的中成藥物為研究對(duì)象，利用人工腸胃系統(tǒng)分析其生物可給性，并就其對(duì)人體健康風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，以期為中藥安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 樣品的采集與制備

中成藥樣品購(gòu)自河北省保定市內(nèi)各大中藥店。含雄黃的中成藥共計(jì)14 種(含不同廠家生產(chǎn)的同種中成藥)。樣品片劑用陶瓷研缽研成粉末，水蜜丸按照一般服用習(xí)慣每丸分成16 個(gè)小丸，均按四分法取樣，其中一份用于重金屬全量測(cè)定，另一份用于人工腸胃實(shí)驗(yàn)。

1.2 藥品及試劑

硝酸、鹽酸和過(guò)氧化氫(30%)均為優(yōu)級(jí)純，購(gòu)自天津市大茂化學(xué)試劑廠。砷標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，購(gòu)自天津百奧捷科技開(kāi)發(fā)有限公司。人工腸胃實(shí)驗(yàn)材料包括胃蛋白酶(產(chǎn)品號(hào)P7000)、胰酶(產(chǎn)品號(hào)P1500)和膽鹽(產(chǎn)品號(hào)B8631)，均為美國(guó)Sigma 公司產(chǎn)品。有機(jī)酸包括檸檬酸、蘋(píng)果酸、乳酸和冰醋酸，均為分析純，購(gòu)自天津市化學(xué)試劑一廠。實(shí)驗(yàn)用水均采用由Milli-Q 純水儀制備的去離子水(電阻率18.2 MΩ)。

1.3 主要儀器

Optima 2000DV 型ICP-OES(美國(guó)Perkin Elmer 公司)，AFS-3100 型雙道原子熒光光度計(jì)(北京科創(chuàng)海光儀器有限公司)，ZRS-8G 型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠生產(chǎn))，Milli-Q 純水儀(美國(guó)Millipore 公司)。

1.4 樣品砷全量分析方法

(1)消解處理

準(zhǔn)確稱取中成藥0.5 g(精確至0.0001 g)，加入硝酸6 mL、過(guò)氧化氫3 mL，用壓力罐密閉消解4 h，冷卻至室溫后取出，轉(zhuǎn)移入50 mL 容量瓶中，用去離子水定容后，即為消解原液?？瞻缀蜆?biāo)準(zhǔn)樣品采用同樣的操作方法。

(2)砷含量的測(cè)定

吸取原液5 mL 于50 mL 玻璃比色管中，加入0.25 mL硝酸，定容后用ICP-OES(Optima 2000DV，美國(guó))測(cè)定，同時(shí)做標(biāo)準(zhǔn)曲線及空白。

1.5 樣品砷生物可給性分析方法

采用經(jīng)改造的符合中國(guó)藥典要求的智能藥物溶出儀為主要組成部件，建立了由氬氣供應(yīng)系統(tǒng)、氣體流量計(jì)、藥物溶出儀(包括6 個(gè)反應(yīng)器、水浴槽和攪拌器)及pH 計(jì)組成的，基于生理學(xué)的體外實(shí)驗(yàn)(in vitro)系統(tǒng)。參考了Ruby 等[6]和Rodriguez 等[8-11]的實(shí)驗(yàn)方法，并進(jìn)行了改進(jìn)，具體實(shí)驗(yàn)步驟如下。

(1)胃階段

每批次分析2 個(gè)樣品，每個(gè)樣品3 次重復(fù)。分析時(shí)先配制模擬胃液4 L，內(nèi)含0.15 mmol·L-1NaCl，加入檸檬酸2 g、蘋(píng)果酸2 g、乳酸1.68 mL、醋酸2 mL 和胃蛋白酶5 g，用12 mol·L-1HCl 將pH值調(diào)到1.5。然后，在6 個(gè)反應(yīng)器中加入600 mL 模擬胃液。在各反應(yīng)器中加入待測(cè)中成藥樣品(按照實(shí)際服用量加入)，在反應(yīng)液中通入氬氣，流量為1 L·min-1，以構(gòu)建厭氧環(huán)境，100 r·min-1下攪動(dòng)1 h。1 h 后用針筒吸取10 mL 反應(yīng)液，在10 000 r·min-1下離心，以0.45 μm 濾膜過(guò)濾后，采用氫化物發(fā)生-原子熒光光譜法分析濾液中的砷含量。

(2)小腸階段

用NaHCO3飽和溶液將反應(yīng)液pH 值調(diào)至8，在每個(gè)反應(yīng)器中加入胰酶0.36 g，膽鹽1.2 g，以1 L·min-1的流量通入氬氣，100 r·min-1下攪動(dòng)4 h。每隔15 min，測(cè)定反應(yīng)液pH 值，若升高，滴加12維持pH 值為8。在小腸階段開(kāi)始后4 h時(shí)吸取20 mL 反應(yīng)液，分析其中砷的含量。

在胃階段或小腸階段的生物可給性由下式計(jì)算:

式中，BA 為胃階段或小腸階段的生物可給性(%);CIV是體外實(shí)驗(yàn)的胃階段或腸階段反應(yīng)液中特定重金屬的可溶態(tài)總量(mg·L-1);VIV為各反應(yīng)器中反應(yīng)液的體積(L);CS是中藥樣品中特定重金屬的總量(mg·kg-1);MS為加入反應(yīng)器中的樣品質(zhì)量(kg)。

1.6 人體健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法

因?yàn)橹兴幹兄亟饘俸亢蛿z入藥物量等都會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不同的健康影響，研究過(guò)程中按照相應(yīng)藥物說(shuō)明書(shū)計(jì)算成人服用劑量，并模擬其他條件，分別計(jì)算出每日攝入各種中成藥的重金屬總量及可給態(tài)含量，再與世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定的最大日允許攝入量(ADI)相比較[12]，即可評(píng)價(jià)正常暴露情況下普通人群通過(guò)中藥而攝入的全部或可給態(tài)重金屬對(duì)人體產(chǎn)生的健康風(fēng)險(xiǎn)。

每日攝入量計(jì)算公式如下:

1)每日攝入某種重金屬全量(μg·d-1)

=中藥中該重金屬全量(mg·kg-1)×攝入劑量(g·d-1)

2)每日攝入某種重金屬可給態(tài)的量(μg·d-1)

=中藥中該重金屬全量(mg·kg-1)×生物可給性×攝入劑量(g·d-1)

3)每日攝入量占ADI 的百分比%

=每日攝入量(μg·d-1)/ADI 值(μg·d-1)

由于小腸是人體最主要的消化吸收器官，故主要以人工胃腸系統(tǒng)模擬小腸階段的生物可給性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果與討論(Results and discussion)

2.1 添加雄黃中成藥中砷總量分析

對(duì)添加雄黃的中成藥中砷含量進(jìn)行分析，結(jié)果列于表1。結(jié)果顯示，不同含雄黃中成藥中砷全量差異較大，其范圍在9.9×102～8.8×104mg·kg-1，含量最高者牛黃解毒片(編號(hào)A1)為8.8×104mg·kg-1。含雄黃中成藥中砷全量最低的也相當(dāng)于《藥用植物及制劑外經(jīng)貿(mào)綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》[13]砷限量值的500 倍，最高者則為標(biāo)準(zhǔn)值的4.4 萬(wàn)倍。如果以更加嚴(yán)格的美國(guó)食品和藥物管理局的(FDA)[3]限量標(biāo)準(zhǔn)衡量，超標(biāo)倍數(shù)更加驚人。此外，應(yīng)注意到不同廠家生產(chǎn)的同種中成藥(牛黃解毒丸和牛黃消炎片)中砷含量存在較大差異。以牛黃解毒片為例，6 種片劑分別取自不同的生產(chǎn)廠家，其中總砷的含量范圍為9.9×102～8.8×104mg·kg-1，最低值和最高值相差近百倍。

表1 添加雄黃的中成藥中總砷的含量Table 1 Contents of total As in some realgar-containing Chinese patent medicines

眾所周知，含雄黃的中成藥應(yīng)用廣泛，牛黃解毒片等更是家庭常用藥。特別值得注意的是，以上超標(biāo)結(jié)果是針對(duì)中成藥中砷的全量。然而正如雄黃不同于劇毒的砒霜，重金屬元素的總量不能完全說(shuō)明中成藥中砷的生物毒性，其生物毒性更大程度上由其生物有效態(tài)砷的含量所決定。以上結(jié)果恰恰表明，以全量去衡量添加含重金屬礦物類藥物的中成藥中重金屬對(duì)人體的危害程度缺乏合理性和準(zhǔn)確性。因此，正確評(píng)價(jià)中成藥中砷對(duì)人體的健康風(fēng)險(xiǎn)必須進(jìn)一步進(jìn)行重金屬生物有效性方面研究。此外，不同廠家生產(chǎn)的同種含雄黃中成藥中砷含量存在較大的差異，這些差異對(duì)其治療效果和對(duì)人體的毒性影響也成為我們關(guān)心的問(wèn)題之一。

2.2 添加雄黃的中成藥砷可給性分析

添加雄黃中成藥中砷可給性結(jié)果如表2 所示，含雄黃中成藥中砷的生物可給性在胃階段為0.20%～2.17%，小腸階段為0.26%～2.43%。14 種中成藥中除喉癥丸(I2)胃階段及小腸階段生物可給性分別為2.17%和2.43%，其他中成藥中砷在人體胃腸模擬系統(tǒng)之中的可給性均在2%以下，即胃腸系統(tǒng)中溶出砷含量與中藥中總砷相比不足2%。

表2 添加雄黃中成藥中砷的生物可給性Table 2 Bioaccessibility of As in some realgar-containing Chinese patent medicines

目前，對(duì)于添加含重金屬礦物類藥材的中成藥中重金屬生物可給性研究較少。但有文獻(xiàn)報(bào)道[14]，牛黃解毒片中砷的全量為7×104mg·kg-1，但其生物可給態(tài)的砷僅占4%左右。梁國(guó)剛等[15]也認(rèn)為中成藥中雄黃的主要成分不溶于水，難于被人體吸收發(fā)揮藥效。而本研究顯示:大多數(shù)(90%以上)中成藥中能夠溶于人體胃腸系統(tǒng)中的砷在總砷含量的2%以下，胃腸溶出的一部分砷會(huì)經(jīng)排泄系統(tǒng)排出體外，所以含砷中成藥中被溶出的砷能夠進(jìn)入人體血液的量會(huì)更少，且被小腸吸收的砷對(duì)人體而言才是有效態(tài)的砷。可見(jiàn)，含雄黃的中成藥中能夠進(jìn)入消化液并可被人體吸收的砷含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其全量。

2.3 添加雄黃的中成藥中砷的人體健康風(fēng)險(xiǎn)初步評(píng)價(jià)

WHO 規(guī)定砷的最大日允許攝入量為128 μg·d-1，以此為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，假設(shè)成年人(體質(zhì)量60 kg)按照相應(yīng)中成藥服用說(shuō)明所標(biāo)明的劑量服藥，分別以同一中成藥樣品砷全量及小腸階段的生物可給砷含量進(jìn)行人體健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，以其含量占ADI 的比例評(píng)價(jià)其對(duì)人體的風(fēng)險(xiǎn)程度。結(jié)果如表3 所示，以中成藥砷全量結(jié)果計(jì)算，每日攝入砷含量占ADI 的比例結(jié)果依然驚人，其范圍在1 641% ～206 873%;而中成藥小腸階段生物可給含量占ADI 的比值范圍在11.20%～774.49%，14 種含雄黃中成藥中牛黃解毒片(A4、A5)、喉癥丸(I1、I2)等4 種中成藥中生物可給態(tài)砷含量與ADI 比值小于100%，對(duì)人體沒(méi)有明顯的健康風(fēng)險(xiǎn)，其他10 種中成藥的結(jié)果均大于100%，對(duì)人體健康依然具有很大的風(fēng)險(xiǎn)。

表3 添加雄黃中成藥中砷的攝入量Table 3 As intake from some realgar-containing Chinese patent medicines

特別值得注意的是，上文數(shù)據(jù)顯示的可給態(tài)砷含量較高，對(duì)人體風(fēng)險(xiǎn)較大的中成藥均是療效和口碑俱佳的驗(yàn)方國(guó)藥，而一般情況下按照標(biāo)明用量服用極少出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。王躍生等[16]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，服用含砷中藥制劑后出現(xiàn)臨床中毒癥狀甚至死亡的病例多為服用了單味制劑或民間偏方，而服用成方制劑引起中毒的報(bào)道則較少。據(jù)趙雍等[17]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，近年因服用含雄黃中藥造成砷中毒的報(bào)道僅7 例。因此，臨床實(shí)際情況說(shuō)明服用含雄黃的中成藥是可以保證安全的。

有研究顯示，雄黃對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦含水量和海馬中乳酸含量的降低有一定的影響，并對(duì)腦缺血再灌模型大鼠腎組織中GPx 和CAT 活力的增加有一定影響[17]。而砷劑對(duì)多種疾病的療效也已得到確認(rèn)[18-20]。由于As2S2溶解度很低，只有有效態(tài)的砷才能進(jìn)入消化液被消化系統(tǒng)吸收從而進(jìn)入人體，這部分砷有可能是治療病癥的有效成分。

當(dāng)然這并不能說(shuō)明現(xiàn)在有中成藥配方都是最科學(xué)的狀態(tài)，前文數(shù)據(jù)顯示含雄黃中藥中砷的生物可給性絕大部分在2%以下，已有文獻(xiàn)[21-22]報(bào)道，雄黃的主要成分既不被機(jī)體吸收，又無(wú)藥理活性。此外，有報(bào)道稱含雄黃的中成藥與其他中藥或西藥配伍應(yīng)用，存在藥物毒性相加的問(wèn)題[23]。中成藥中所含的如此大量的砷隨服藥過(guò)程進(jìn)入人體消化系統(tǒng)，這本身就是用藥安全的“隱患”。

因此，中藥的現(xiàn)代化應(yīng)在尊重和繼承優(yōu)良傳統(tǒng)理論和經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，以現(xiàn)代的先進(jìn)科學(xué)手段為指導(dǎo)。所以，有必要從藥理學(xué)角度精確分析治療病癥所需的砷劑量，如其為必需成分則應(yīng)在制藥過(guò)程中定量加入，并在說(shuō)明中注明服用劑量，危險(xiǎn)劑量及服用禁忌等注意事項(xiàng)，如確為無(wú)效成分則應(yīng)該去除。以減小潛在的砷中毒風(fēng)險(xiǎn)，更好地保障患者的生命健康。

綜上所述，得出以下結(jié)論:

(1)對(duì)含雄黃的中成藥樣品中砷全量分析結(jié)果顯示，含雄黃中成藥樣品中砷全量為9.9×102～8.8×104mg·kg-1，超過(guò)《藥用植物及制劑外經(jīng)貿(mào)綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》砷限量值百倍至數(shù)萬(wàn)倍。

(2)超過(guò)90%含雄黃中成藥中砷的生物可給性在2%以下，含雄黃的中成藥中砷在人體胃腸系統(tǒng)中溶出量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其全量。

(3)對(duì)含雄黃成分中成藥中砷的人體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，若以全量結(jié)果衡量，所有含雄黃中成藥均對(duì)人體健康具有巨大風(fēng)險(xiǎn);若以生物可給態(tài)砷的含量作為評(píng)價(jià)的基準(zhǔn)，約30%的藥物中生物可給態(tài)砷含量與ADI 比值小于100%，不具人體健康風(fēng)險(xiǎn)，其余10 種中成藥結(jié)果均大于100%，對(duì)人體健康依然具有較大的風(fēng)險(xiǎn)。

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