同種異體移植技術給重建修復外科帶來了很大的期望，目前，手、喉、角膜、腎、肝等器官及復合組織同種異體移植在臨床實踐中取得了很大進步。在組織先天或后天缺損臨床應用中顯示出很大的潛能。陰莖同體異種移植屬復合組織移植的范疇，不同于內臟器官移植，它由各種抗原性不同的組織組成，包括皮膚、肌肉、腱膜、海綿體、神經(jīng)白膜、血管，有的組織抗原性強，有的組織抗原性弱，其中肌肉、皮膚抗原性最強，容易發(fā)生排斥反應，遠比心、肝、腎、肺免疫排斥反應強烈，加之異體陰莖免疫排斥反應機制復雜，缺乏排斥反應明確診斷標準及預測指標，使排斥反應難以預測和判斷，保護器官移植的免疫機制的劑量不足以保護異體同種陰莖移植，而增加免疫抑制劑的劑量可誘發(fā)感染藥物毒性及移植物功能衰竭也難以避免，因此在臨床應用上受到限制。目前，我們對同種異體陰莖移植、治療及研究的進展回顧，以期望同種異體研究獲得同行的關注與推動。

1 陰莖移植的研究進展

陰莖移植至今沒有人開展這方面的動物研究，近年來由于本課題組一直從事生殖整形外科工作，接觸到大量因車禍，動物咬傷，手術意外壞死，夫妻怒斬而導致的陰莖缺失患者，同時兩性畸形，女性易性病患者也是陰莖移植的求診者。在男性變女性的手術中，一條活體陰莖白白丟棄很可惜，根據(jù)臨床特點及科學的臨床發(fā)展的需要，在科研條件成熟的情況下，需展開陰莖移植方面的深入研究。

目前，治療陰莖缺如的方法主要有陰莖再造術和陰莖延長術兩種。當前的陰莖再造手術雖然可以解決站立排尿和部分性生活問題，但通常存在陰莖外形差，需要植入陰莖支撐物，感覺麻木無法進行正常性生活獲取性快感等缺點，且后期常出現(xiàn)排尿受阻的難題，很多患者出現(xiàn)后期尿道阻塞現(xiàn)象，痛苦不堪，甚至要求切除再造陰莖。國外Koga等[1]僅對動物同種異體陰莖移植進行了初步試驗，證明同種異體陰莖移植可以很好地解決以上兩種手術方式存在的問題，能獲得良好的外形，能站立排尿通暢，能順利完成性交并獲取性快感三個方面的統(tǒng)一。但目前國外尚無人類陰莖移植方面的文獻報道，國內胡衛(wèi)列、呂軍等[2]于2005年曾為一名廣東籍的44歲男子行陰莖移植術，供體為一23歲男性腦死亡者，家屬愿意捐獻陰莖并簽署知情同意書，配型結果：ABO血型為O型，RH血型為陰性，群體反應抗體和淋巴毒性交叉均為陰性，人白細胞抗原氨基酸殘基配型為3點錯配，在顯微外科醫(yī)師的配合下：自然狀態(tài)下切取患者10cm長度的陰莖，熱缺血時間為4min，在斷端分離出尿道陰莖海綿體，陰莖深動脈，陰莖背淺深靜脈，陰莖背動脈及背神經(jīng)，在受者殘端游離出相同神經(jīng)血管海綿體行吻合術，術后觀察陰莖血運好、顏色紅潤、且未出現(xiàn)移植后超急性排斥反應及感染現(xiàn)象，10天后拔出氣囊導尿管，患者能站立排尿且排尿通暢，該研究經(jīng)14天后終結（移植陰莖切除），未能進一步觀察。結果：第一，對器官配型是否同其他器官移植一樣選擇合適供體尚未明確；第二，陰莖成活時間不長，機理不明；第三，病例缺乏，未能展開下一步研究。這項全球唯一的1例陰莖移植案例雖然僅僅2周就夭折了，但它給陰莖缺如及易性病患者打開了一扇嶄新的大門。而我們在實際臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，異體陰莖移植的供體來源是相當廣泛的，不管是正常腦死亡后遺體捐獻出來的異體陰莖或是變性手術后遺棄不用的陰莖體均可以作為異體陰莖移植的供體來源。如此廣泛的來源必然能夠促使陰莖移植技術的快速開展和應用，也必將能夠使陰莖缺如患者及易性病患者在此擁有良好、滿意的生活質量。俄羅斯國家醫(yī)學分外科中心的Miha， Lee Chenger Hiker教授稱：將1例28歲男子的短小陰莖切下來，縫合在左前臂，它從不到2英寸增大到約7英寸，最后重新移植到腹股溝，其機理未闡明，醫(yī)學界疑質。龍道疇等[3]應用離斷深淺懸韌帶延長自身陰莖海綿體，雖然可使陰莖神經(jīng)血管保留，具有感覺和勃起功能，但是僅能延長3cm，對于陰莖缺如的患者，陰莖延長3cm顯得不夠長。

2 陰莖移植免疫抑制的研究進展

免疫抑制的發(fā)展和不斷更新強有力地推動著同種異體陰莖移植的發(fā)展，目前常用的免疫抑制劑主要有鈣拮抗劑，抑制增生藥和皮質類固醇激素。第一代免疫抑制劑，如：硫唑嘌呤，6-巰嘌呤及可的松等的應用大大提高了器官移植的應用及存活率，但毒副作用之大限制了其廣泛應用。除抑制劑所共有的機會感染、惡變、藥物毒性外，均具有特異性的副作用。CSA具有腎毒性，可引起高血壓、高血脂、高血糖及胃腸疾病。其中腎毒性的發(fā)病率高達70%，類固醇可引起糖尿病、傷口愈合延遲和胃腸穿孔等。而環(huán)孢菌素的發(fā)明和應用標志著組織移植的重大突破，之后發(fā)明的新藥FK506（Tacrolimns）、單克隆抗體（mono clonal ontibodaies）、霉酚酸酯（mycophenolate mofeeir）及雷帕霉素（rapamycin）的大量應用使免疫抑制手段逐漸多樣化，它們的配伍應用有效地降低了每種藥物的毒副作用。FK506是一個從鏈霉素菌屬中分離出的大環(huán)內酯類抗生素，其作用是與細胞內的FK506基配，這個復合抑制鈣調蛋白的磷酸激酶活動相似于CSA，抑制了T細胞受體介導的信號傳導途徑，通過文獻回顧對FK506與CSA比較，在提高組織移植物存活率、降低急慢性排斥反應及藥物相關并發(fā)癥方面效果更佳。運用FK506治療后可逆轉CSA所不能控制的排斥反應，提高了受體的耐受力，降低高血脂的發(fā)生率。

麥考酚酯是霉酚酸的前體結構，為一種非競爭性抑制劑，通過影響鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑從而抑制T、B細胞的增生。Fakahashi對比甲麥考酚酯、雷帕霉素、鈣離子拮抗劑CSA和FK506中抗CD28對T細胞的影響，發(fā)現(xiàn)麥考酚酯促進T細胞凋亡之作用最強。Boots通過文獻回顧認為麥考酚酯由于具有低腫瘤發(fā)病危險性，用以代替咪唑嘌呤是一個好的選擇。

RAPA是由放線菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯，這個藥物類似于TK506，它抑制多余生物環(huán)通路，包括細胞因子誘導細胞增殖、核蛋白體合成、翻譯啟動子和細胞同期進入階段等途徑。T細胞是RAPA主要靶細胞，RAPA可以最大限度抑制細胞外基質的增生。減少了內膜的厚度，減緩內膜狹窄的進展，因此，RAPA可以減少慢性排斥反應造成的血管狹窄，保證移植組織的良好血運。Kadhl等通過對腫瘤模型鼠進行心臟移植研究顯示RAPA具有抗癌的特性可以抑制腫瘤，在陰莖移植中有廣泛的應用前景。

單克隆抗體是組織器官移植中常用藥物， Sun等注射抗淋巴細胞-YEY48，明顯可延長皮膚的成活，建議在陰莖移植中重點選用。解孝鋒等應用中藥制劑應用于組織免疫排斥反應，將冬蟲夏草等單株式復方制劑在組織移植應用于臨床對免疫調控機制有一定的作用，無毒副作用，取得了一定進展，陰莖移植可考慮大膽嘗試應用。

當然，移植后出現(xiàn)的急慢性排斥反應仍然是器官移植史上的一道難題。特別是慢性排斥反應，最后常常導致器官功能的衰竭。雖然各種新型的免疫抑制劑提高了治療效果，減少了排斥反應和免疫抑制劑的危害，但慢性排斥反應仍然不可避免，應用免疫抑制劑后仍然會導致很多繼發(fā)不良反應，限制了其廣泛應用。但是一種新的治療理念已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)其良好的前景--免疫耐受。由于免疫耐受具有免疫特異性，與免疫缺陷或藥物引起的對免疫系統(tǒng)的普遍抑制相比，具有顯而易見的優(yōu)點，所以在組織移植中具有明顯的優(yōu)勢。目前關于免疫耐受方面的研究主要集中于單克隆抗體和SC細胞兩種。Ozer等[4]應用鼠后肢異體移植模型觀察T細胞受體單克隆抗體誘導免疫耐受的效果，發(fā)現(xiàn)Lewis鼠在接受LEWIS-BROWN-NORWAY鼠后肢后，運用TCRmAb誘導免疫耐受，明顯延長了肢體的存活時間，在混合CSA治療后，存活時間均超過350天。最近，有實驗研究在復合組織移植中，用抗-TCR單抗聯(lián)合環(huán)孢菌素（CyA）分別于術后使用21、7、5天后，發(fā)現(xiàn)所有實驗組移植物存活超過350天，在撤除免疫抑制劑后通過皮膚移植觀察到了特異性耐受現(xiàn)象[5]。

近年來，中國的單克隆抗體技術已經(jīng)受到越來越多的關注和重視，單克隆抗體藥物研究已被列入863計劃和國家重點攻關項目。目前，中國已有2個治療性單抗產(chǎn)品獲準生產(chǎn)，3個治療性產(chǎn)品處在臨床試驗階段，多個抗體藥物處于臨床前研究階段，已批準的診斷性單抗有31個。武漢生物制品研究所抗腎移植單抗OKT3（注射用鼠源性抗人T淋巴細胞CD3抗原單克隆抗體）最早批準上市，具有免疫抑制作用，可逆轉對移植器官的排斥反應，此種單抗被稱為嵌合抗體。所謂嵌合抗體指用人的恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠單抗的可變區(qū)序列，形成一個人-鼠雜合的抗體。其研制程序快，可大幅度降低異源抗體的免疫原性，卻幾乎保持親本鼠單抗全部的特異性和親和力。另外，它還具有人抗體的效應功能，如補體固定、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）等。此種產(chǎn)品國際上成功的臨床用藥有Simulect（Novartis公司的抗CD25抗體），用于抗移植排斥。而另一種單抗屬于人源化抗體，是利用現(xiàn)有的無數(shù)已詳細分析過的小鼠抗體，取其與抗原直接接觸的那段抗體片段（互補決定區(qū)，CDR）與人的抗體框架嫁接，經(jīng)親和力重塑，可維持其特異性和大部分的親和力，同時幾乎去除免疫原性和毒副作用。此種以Zenapax（Protein Design Labs（PDL）/Roche公司的抗CD25抗體）為代表，用于抗移植排斥。機體的某些特殊部位在植入異體組織后不會發(fā)生排斥反應，且這些移植組織可長期存活，如眼、睪丸、腦等特殊區(qū)域，這些區(qū)域稱為免疫豁免區(qū)[6]。免疫豁免區(qū)的組織若移植到其他部位，能抵抗排斥反應而存活，誘導局部產(chǎn)生免疫耐受。睪丸是天然的免疫豁免區(qū)，研究證實睪丸支持細胞（Sertoli cells，SC）是維持其免疫豁免功能的主要細胞，共同移植SC可延長同、異體移植物的存活時間，近年來，有學者將Sertoli細胞和胰島細胞聯(lián)合移植，發(fā)現(xiàn)移植前后在不使用免疫抑制劑的情況下，移植物長期存活，血糖下降，且有研究表明，發(fā)現(xiàn)在體外SC濃度在1×106～1×107/ml時對活化的淋巴細胞抑制作用最明顯，再增加劑量，抑制作用不再明顯增加，表明SC對淋巴細胞的抑制作用具有劑量依賴性，目前，已經(jīng)證實的SC細胞的共移植在胰島、腎臟、肝臟、甲狀旁腺等器官異體移植中起到了良好的免疫抑制效果，對于移植器官起到了很好的保護作用[7-19]。

如果我們將上述兩種免疫耐受療法結合在陰莖移植手術中，使得陰莖移植能夠獲得較長時間的功能存活期，那么我們可以肯定，只要經(jīng)過進一步的研究，必然能夠在陰莖移植上取得巨大進步，從而為免疫耐受在復合組織移植中的臨床應用奠定堅實的基礎。

3 影響陰莖移植的因素

陰莖移植在國內外開展不多，國內僅1例，成活了2周左右，其經(jīng)驗不多，沒有進一步觀察和研究的經(jīng)驗。.

3.1解剖因素：陰莖移植研究主要涉及器官、組織和細胞三個層次，主要是吻合海綿體、白膜、陰莖深動脈、陰莖背動脈、陰莖背深動脈、陰莖背淺動脈、陰莖背神經(jīng)、Back筋膜、皮膜，組織結構復雜，比肝、腎、甲狀腺等單純性器官移植要復雜，屬復合組織同種異體移植的范疇，涉及到神經(jīng)、血管、筋膜、白膜、皮膜。

3.2受體生理環(huán)境因素：陰莖移植的供體和受體受解剖、生理、免疫差異的影響。生理上的差異也影響其成功實施：一是受體的生理環(huán)境能否成功為移植陰莖提供充分的營養(yǎng)支持和穩(wěn)定性相容性的內環(huán)境；二是移植陰莖能否正常工作，滿足受體的生理需要，那么需要保留完整的大血管通路，微循環(huán)系統(tǒng)和細胞外基質植入受體后可迅速重建局部血液循環(huán)，血流供應充分保留了源于供體的微循環(huán)環(huán)境，才可以更好地滿足移植陰莖的生理需要。移植陰莖完全依賴于體循環(huán)提供的血流供應和受體微循環(huán)的滋養(yǎng)。第二點是受人體生理屏障的影響，人體是一個固有的免疫反應體，同樣對于移植陰莖也有生理障礙調節(jié)反應。多種可溶性蛋白質，參與免疫防御，溶菌酶是黏膜分泌物中的水解酶，可分解細胞壁的肽聚糖，還有血清蛋白質等都是參與生理屏障反應因素，是影響陰莖移植的生理環(huán)境因素。

3.3排斥反應因素：陰莖移植術后的排斥反應是手術成功的關鍵。同種異體陰莖移植和其他移植術一樣，排斥反應分為三類：第一，超急性排斥，一般發(fā)生在手術后24h，甚至幾分鐘，幾小時內出現(xiàn)。原因可能是：①受體與提供者的血型不符；②由于有過妊娠或已經(jīng)做過其他器官移植，受體內血清內已有抗體形成，在免疫學上，由于移植陰莖各組織器官細胞膜上的抗原和受者的循環(huán)抗體之間發(fā)生對抗所致，因為這些抗體都預先存在于受體內，所以超急性反應在陰莖移植術后迅速發(fā)生。組織學表現(xiàn)：主要是移植器官的小血管腔內有血小板，中粒細胞，纖溶蛋白沉渣所造成的血栓，血管阻塞，梗死，切口可見嚴重的彌漫性出血。臨床上，移植陰莖功能迅速衰竭、凋亡、壞死；第二，急性排斥反應發(fā)生在移植器官功能恢復后，主要在術后幾天、幾周或術后1年內多次重復出現(xiàn)，主要癥狀是突然寒戰(zhàn)、高熱、陰莖腫脹疼痛、一般情況差、陰莖功能減退、陰莖水腫、陰莖毛細血管小動脈血小板纖維蛋白沉淀引起的血管不通式梗死，是移植陰莖的細胞HLA抗原和受者的致敏淋巴細胞之間發(fā)生對抗所致，是被受體的T淋巴細胞認為異物，淋巴細胞激化大量增殖，對移植陰莖的細胞HLA抗原攻擊所致；第三，慢性排斥反應，一般發(fā)生在陰莖移植術后幾年中，主要表現(xiàn)為陰莖體腫脹不適，組織等表現(xiàn)為陰莖彌漫性間質性水腫。

3.4藥物因素：陰莖移植是一個多組織的復合性移植，包括有皮膚、筋膜、白膜、神經(jīng)、血管，每個組織解剖功能不一樣，免疫抑制藥物的給藥方式、藥量也不一樣，同時藥物的毒性副作用也不一樣，合理有效的給藥，機能可能得到滿意的恢復，對于陰莖移植的藥物研究，在全身用藥的選擇基礎上減少作用藥物，增加局部用藥，張旭東等對國內外文獻綜述發(fā)現(xiàn)早在1951年Billinghan等在皮膚局部選用可的松，可增加異體皮片的存活時間，主要有局部外敷給藥和動脈給藥兩種。1988年，Black等運用5種不同的給藥方式，檢測局部運用CAS對異體皮片存活的影響，發(fā)現(xiàn)全身用藥在早期很必要，在維持階段局部用藥有效，在全身停藥36天后，實驗測試局部用藥濃度仍為對照組的22倍，在伴刀豆凝集素A和植物凝血素的刺激下，全身系統(tǒng)的淋巴細胞合成DNA合成正常，T細胞的介導免疫沒有受到影響，MHCⅠ、Ⅱ的表達和CD4+淋巴細胞浸潤減少，這強烈表示局部用藥發(fā)揮了免疫抑制效應。

4 陰莖移植的倫理學研究

長期以來，器官移植的倫理問題一直是移植技術爭論的焦點，陰莖移植與其他的器官移植又不一樣，可能面臨的問題更尖銳與復雜，是社會倫理、心理方面的爭論，此話題是受體供體家屬之間必須面對的問題。陰莖，中國人稱之為命根，是生命的根體，生命的延續(xù)，陰莖移植后，患者會不會出現(xiàn)陰莖是別人的這樣的心理排異反應，家人有沒有因陰莖是別人的這樣的抵觸心理，特別是妻子，接納的心理程度有多大，有待進一步研究。

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