摘要：牛蒡苷元是常見中藥牛蒡子的主要活性成分，研究已經(jīng)證實(shí)其具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等作用，對(duì)其藥理作用進(jìn)行簡要綜述，為進(jìn)一步深入研究和應(yīng)用提供一定參考。

關(guān)鍵詞：牛蒡苷元；藥理作用

中圖分類號(hào)：R284；R285 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1007-273X（2013）02-0065-04

牛蒡子（Fruetus Aretii）為菊科（Compositae）植物牛蒡（Aretium lappa L.）的干燥成熟果實(shí)，是一種常用的中藥，具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、解毒利咽等功能，用于治療風(fēng)熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風(fēng)疹、咽喉腫痛、癢腮丹毒及癰腫瘡毒等[1]。牛蒡子的藥理活性主要集中在牛蒡苷（arctiin， ARC）和牛蒡苷元（arctigenin， ARG-G）等上[2]。1929年Nose等[3]首次從牛蒡子中獲得ARC與ARC-G， ARC與ARC-G的研究日益增多，涉及的領(lǐng)域也越來越廣泛?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，ARC是通過在體內(nèi)被水解為ARG-G而產(chǎn)生眾多活性作用，因此，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更強(qiáng)的藥理作用。牛蒡苷元（圖1）具有顯著的抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體及鈣拮抗等功能[4]，且來源豐富，其前體牛蒡苷在中藥牛蒡和毛頭牛蒡果實(shí)中含量較高[5]，具有很高的新藥開發(fā)價(jià)值。本文旨在對(duì)中藥活性成分牛蒡苷元的藥理作用進(jìn)行綜述，為該方面的進(jìn)一步深入研究提供一定參考。

1 抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 抗炎作用

Chae等[6]為尋找新型抗炎藥物，對(duì)一系列的天然產(chǎn)物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)木脂素類化合物對(duì)炎性因子的釋放具有抑制作用，以ARC-G的作用最為明顯，ARC-G能顯著抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞對(duì)TNF-α的釋放。Cho等[7]體外研究發(fā)現(xiàn)0～32 μmol/L

ARC-G顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的鼠源巨噬細(xì)胞RAW264.7及人源巨噬細(xì)胞U937對(duì)TNF-α的釋放，且無細(xì)胞毒性，此作用能被TNF-α抑制劑所加強(qiáng)。ARC-G還能夠有效地減弱由伴刀豆球蛋白和脂多糖以劑量依賴方式誘導(dǎo)的T、B淋巴細(xì)胞的增殖。ARG-G對(duì)脂多糖和干擾素-C誘發(fā)RAW264.7細(xì)胞產(chǎn)生NO的機(jī)理不相同，ARC-G可抑制干擾素-C信號(hào)引起的NO釋放，但顯著增加由脂多糖誘導(dǎo)的NO的產(chǎn)生。結(jié)果表明，ARC-G通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答對(duì)活化巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞包括TNF-α、NO產(chǎn)生及淋巴細(xì)胞增殖起到抗炎作用的。

Cho等[8，9]探討了ARC-G抑制炎性介質(zhì)釋放的作用機(jī)制，證明ARC-G（0.01～1 μmol/L）能通過I-κBα磷酸化以及p65核轉(zhuǎn)位抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中iNOS的表達(dá)，這可能與抑制NO的產(chǎn)生有關(guān)。ARC-G通過對(duì)有絲分裂原活化蛋白激酶（MAP）酶活性的抑制，誘導(dǎo)活化劑蛋白-1（AP-1）失活，從而抑制了MAP激酶如ERK1/2、p38和JNK的激活，導(dǎo)致了對(duì)TNF-α的抑制。

1.2 促小鼠M1細(xì)胞分化的作用

研究表明[9]，ARC-G對(duì)小鼠的骨髓性白血病細(xì)胞（M1））有分化誘導(dǎo)作用，是牛蒡子中促M(fèi)1細(xì)胞分化作用最強(qiáng)的化合物。以ARC-G為母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來研究促分化作用的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)，它的脂肪族酯對(duì)M1的誘導(dǎo)分化作用強(qiáng)于芳香族酯，正癸酸酯的活性最強(qiáng)，在2 μmol/L時(shí)可誘導(dǎo)超過50%的M1細(xì)胞分化為吞噬細(xì)胞。

2 抗病毒作用

2.1 抗HIV-1作用

抑制HIV-1病毒在人體中的應(yīng)答循環(huán)一般為幾個(gè)階段：病毒吸附、病毒與細(xì)胞結(jié)合、逆轉(zhuǎn)錄、整合、翻譯、溶解蛋白的卵裂、糖基化、組裝釋放。ARC-G在體外可顯著抑制HIV-1病毒的蛋白p17和p24的表達(dá)，而在含有0.5 mmol/L ARC-G的培養(yǎng)液中培養(yǎng)HTLV-3細(xì)胞時(shí)，逆轉(zhuǎn)錄酶的活性被抑制達(dá)80%～90%，表明ARC-G可能作用于逆轉(zhuǎn)錄階段。然而，Viletinck等[11]的體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)ARC-G是感染HIV-1病毒的人體細(xì)胞系中病毒應(yīng)答的抑制劑，ARC-G作用于整合階段，可以抑制原病毒的DNA整合到細(xì)胞的DNA中去。此外，F(xiàn)ujihashi等[12]在對(duì)分離出的HIV整合酶進(jìn)行活性測(cè)定時(shí)發(fā)現(xiàn)ARG-G不具活性， ARG-G的活性來源于代謝產(chǎn)物，而非其自身。ARC-G不論在體內(nèi)還是體外都有抗HIV-1的作用，但其機(jī)制還沒有明確，有待進(jìn)一步研究。

2.2 抗流感病毒作用

ARC-G有抗甲2型流感病毒感染的活性。目前在人群中流行的甲型流感病毒為甲1型（H1N1）和甲3型（H3N2）。高陽等[13]對(duì)ARC-G在抗甲1型流感病毒方面進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)ARC-G對(duì)離體大鼠氣管、結(jié)腸、肺動(dòng)脈、胸主動(dòng)脈及豚鼠氣管有松弛作用。楊子峰等[14]經(jīng)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，100 μg/kg和10 μg/kgpoARC-G均可明顯抑制甲1型流感病毒引起的小鼠肺炎突變；100 μg/kg ARC-G對(duì)甲1型流感病毒感染的小鼠有死亡保護(hù)作用，ARC-G可能會(huì)成為一種治療流行性感冒的有效藥物。ARC-G在體內(nèi)外均有抗甲1流感病毒的作用，但其作用機(jī)制尚不明確。

Hayashi等[15]不僅發(fā)現(xiàn)ARC-G在體外能夠干擾A型流感病毒早期繁殖，抑制子代病毒的釋放，還發(fā)現(xiàn)ARC-G給藥未誘導(dǎo)病毒產(chǎn)生耐藥性，而對(duì)照藥物奧塞米韋能夠誘導(dǎo)病毒產(chǎn)生50%的耐藥，這對(duì)以ARC-G為核心成分的新藥開發(fā)具有重大的意義和巨大的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)潛力。

3 抗腫瘤作用

Hirose等[16]研究發(fā)現(xiàn)用2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶（PhIP）誘發(fā)雌性大鼠乳腺癌，在誘發(fā)階段或誘發(fā)后階段給大鼠灌胃給藥ARC-G，給藥組在哺乳動(dòng)物的乳腺癌誘發(fā)率上和空白組沒有明顯的差異，但在發(fā)病的復(fù)雜性和多樣性上有明顯的降低。癌變實(shí)驗(yàn)中明顯降低了結(jié)腸畸變小囊病灶的平均數(shù)量，對(duì)胰腺病灶的多樣性上有輕微的下降。Hausott等[17]證實(shí)ARC-G可以通過誘導(dǎo)結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的凋亡而抑制結(jié)腸直腸癌。Awale等[18]研究發(fā)現(xiàn)在葡萄糖缺失的體外環(huán)境中ARC-G可以誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞PANC-1的死亡。

Takasak等[19]以7，12-二甲基苯并蒽（DMBA）為引發(fā)劑，以乙酸豆蔻佛波酯為促進(jìn)劑誘發(fā)小鼠皮膚癌，然后用ARC和ARC-G進(jìn)行了小鼠皮膚癌的二相癌變?cè)囼?yàn)，結(jié)果表明二者局部和口服給藥對(duì)皮膚癌均有明顯的抑制活性。以4-硝基喹啉-N-氧化物為引發(fā)劑，以甘油為促進(jìn)劑誘發(fā)大鼠肺癌，進(jìn)行大鼠肺癌的二相癌變?cè)囼?yàn)，結(jié)果表明只有ARC-G有活性，而ARC沒有活性。Huang等[20]證實(shí)了ARC-G可以通過促使MUC-1蛋白及mRNA的上調(diào)顯著地誘導(dǎo)PC-3細(xì)胞的脫落以及細(xì)胞數(shù)量的減少。ARC和ARC-G抗肝癌的活性有很大的差別。ARC對(duì)MeIOx誘發(fā)的小鼠肝癌變有協(xié)同抑制作用[16]。另一個(gè)研究小組進(jìn)行了大致相同的試驗(yàn)[21]，只是大鼠飲食中添加的肝癌的促進(jìn)劑為17-betaethinylestradiol（EE）、2-乙酰氨基芴（2-AAF）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明ARC有對(duì)抗2-AAF誘發(fā)病灶的活性，對(duì)肝癌變有弱的保護(hù)作用。這兩項(xiàng)結(jié)果提示：ARC對(duì)抗肝癌變基本上是無效的，而體內(nèi)試驗(yàn)顯示ARC-G有抗肝癌的活性。Moritani等[22]在體外進(jìn)行ARC和ARC-G對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞的毒性試驗(yàn)顯示，兩者均對(duì)HepG2細(xì)胞有強(qiáng)毒性，且對(duì)肝腸細(xì)胞幾乎無毒性作用。ARC-G對(duì)肝腸細(xì)胞的毒性會(huì)被谷胱甘肽合成的抑制劑L-buthionine-（S，R）-sulfoximine（BSO）所加強(qiáng)，但對(duì)HepG2細(xì)胞的毒性不變。ARC-G對(duì)HepG2細(xì)胞的毒性是光照時(shí)間依賴方式的。此外，Kim等[23]發(fā)現(xiàn)ARC-G對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝細(xì)胞毒性具有保護(hù)作用。

采用白血病細(xì)胞株HL-60對(duì)ARC和ARC-G的抗白血病活性進(jìn)行研究，以臨床上使用的4種抗癌藥物作為陽性對(duì)照來比較其抗細(xì)胞增殖活性和細(xì)胞毒性。結(jié)果表明，ARC是無效的，而ARC-G對(duì)白血病細(xì)胞株HL-60具有抑制作用（IC50<100 ng/mL），幾乎和目前使用的抗白血病藥物活性相當(dāng)[24]。通過染色排除試驗(yàn)證明ARC-G對(duì)HL-60細(xì)胞幾乎沒有毒性，而傳統(tǒng)的抗白血病藥物的毒性很強(qiáng)。ARC-G對(duì)T淋巴細(xì)胞白血病MOLT-4細(xì)胞的生長也有抑制作用，對(duì)促分裂素誘發(fā)的周邊血淋巴細(xì)胞再生無抑制作用，并且ARC-G抑制胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、白氨酸結(jié)合進(jìn)入HL-60細(xì)胞。ARC-G抑制HL-60細(xì)胞的生長是以一種無毒的機(jī)制來進(jìn)行的，可能是通過停止白血病細(xì)胞合成DNA、RNA或蛋白質(zhì)來發(fā)揮作用。

4 其他藥理作用

ARC有較弱的利尿及瀉下作用，能引起小鼠的輕度舉尾反應(yīng)。ARC-G對(duì)抗腎血清（NTS）引起的大鼠免疫性腎炎也有對(duì)抗作用。ARC-G經(jīng)灌胃給藥，可抑制尿中總蛋白的排泄增加，并改善高膽固醇血癥，改善血清生化指標(biāo)；灌胃給藥，可改善尿蛋白，具有抗腎炎作用，能有效治療急性腎炎和腎病綜合征。

對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中熱休克反應(yīng)蛋白（Heps）的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以用來輔助治療炎癥、癌癥以及神經(jīng)性病變等疾病[25]。ARC-G可以抑制熱休克轉(zhuǎn)錄因子活化的水平以及Heps的合成，從而抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞或癌細(xì)胞對(duì)耐熱性的獲得。ARC-G可以作為一種新型的熱休克反應(yīng)抑制調(diào)節(jié)劑，對(duì)過高體溫表現(xiàn)的癌癥的治療有幫助作用，然而ARC不具有對(duì)熱休克反應(yīng)的抑制作用。

ARC與ARC-G在0.01～10.0 μmol/L劑量內(nèi)對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)大鼠皮層細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒性有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用[26]。ARC對(duì)蛙下肢及兔耳血管有擴(kuò)張作用，能短暫降低兔血壓。ARC還具有抗豚鼠自然高血壓的作用。牛蒡的主要成分木脂素能抑制血小板活化因子（PAF）對(duì)血小板的結(jié)合作用，認(rèn)為ARC-G是抗血小板聚集的活性成分，ARC-G可能成為血小板活化因子拮抗藥。此外，ARC-G還具有抗老年性癡呆的作用和抑制K+攣縮的作用。

5 展望

近年來ARC及ARC-G已經(jīng)成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，許多新的藥理活性已經(jīng)被闡明。ARC-G的來源廣泛，在牛蒡、水母雪蓮花（Saussurea medusa Maxim.）、日本榧樹（Torreya nucifera （L.） Sieb1 et Zucc1）以及藥薯（Ipom oea cairica （L.） Sweet.）等植物中均有發(fā)現(xiàn)。因此，ARC或ARC-G有待于被開發(fā)為新的藥物。由于ARC-G的脫甲氧基化物的作用比ARC-G更強(qiáng)，將ARC-G上的甲基以不同的方式脫去，得到一系列的人工產(chǎn)物，比較其活性從而找到活性更強(qiáng)的化合物也將是今后工作研究的方面。

人醫(yī)對(duì)牛蒡子的臨床應(yīng)用歷史悠久，近年來關(guān)于牛蒡子的研究逐漸深入，然而對(duì)牛蒡子的作用機(jī)制、體內(nèi)代謝的研究卻有限，尤其在畜禽疾病防控方面的應(yīng)用更是空白，在目前免疫抑制性病毒性疾病肆虐、抗生素普遍耐藥的現(xiàn)狀下，如何挖掘和利用我國珍貴的中藥資源值得我們思考和探索。

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