摘 要 骨性關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)的慢性關(guān)節(jié)疾病，治療方法種類繁多，但尚缺乏理想的藥物來(lái)逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。氨基葡萄糖由結(jié)合氨基的單糖、黏多糖和殼多糖組成，是參與關(guān)節(jié)內(nèi)多種分子的結(jié)構(gòu)組成。近10多年來(lái)，氨基葡萄糖已廣泛用于臨床治療骨性關(guān)節(jié)炎。本文就氨基葡萄糖的藥動(dòng)學(xué)、藥理作用和臨床應(yīng)用作一綜述。

關(guān)鍵詞 骨性關(guān)節(jié)炎 氨基葡萄糖 藥動(dòng)學(xué) 藥理學(xué) 臨床應(yīng)用

中圖分類號(hào)：R971.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2012)15-0008-04

Application of glucosamine in management of osteoarthritis

WU Zi-ying， Li Yun-xia， CHEN Shi-yi

(Sports Medicine Center， Department of Sports Medicine and Arthroscopy Surgery

of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract Osteoarthritis is a common， chronic arthritis disease. Despite of being many measurements for its treatment， modifying-osteoarthritis medicine has not come into being for reversing the disease process. Glucosamine is composed of amino-bound monosaccharide， mucopolysaccharide and chitin participates in forming the structures of several articular moleculars in joints. During recent ten years， glucosamine has been widely applied to treat osteoarthritis. This review discusses the pharmacokinetics， pharmacologic effects and clinical application of glucosamine.

Key words osteoarthritis; glucosamine; pharmacokinetics; pharmacology; clinical application

骨性關(guān)節(jié)炎是一種慢性關(guān)節(jié)疾病，主要病變是關(guān)節(jié)軟骨的退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生，按致病因素可分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨性關(guān)節(jié)炎。該病可發(fā)生于各年齡段、尤以老年人中最為多見(jiàn)。隨著我國(guó)老齡人口的增加，發(fā)病人數(shù)逐年上升。骨性關(guān)節(jié)炎?？蓪?dǎo)致患者關(guān)節(jié)疼痛及其功能障礙、甚至因此殘疾，而使用非甾體抗炎藥（NSAID）等傳統(tǒng)藥物治療主要是對(duì)癥處理，無(wú)法逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生和發(fā)展。但即便NSAID的有效性受到質(zhì)疑且會(huì)帶來(lái)諸如消化道潰瘍、出血和腎衰竭等并發(fā)癥，由于尚未開發(fā)出理想的藥物，NSAID依然是治療骨性關(guān)節(jié)炎的主要藥物。治療骨性關(guān)節(jié)炎的理想藥物既要能夠緩解癥狀、改善功能，又要能夠逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。開發(fā)出這樣的理想藥物已成為骨科領(lǐng)域的最重要任務(wù)之一。

氨基葡萄糖作為關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，參與了關(guān)節(jié)內(nèi)糖胺聚糖、硫酸肝素、硫酸角質(zhì)素和透明質(zhì)酸等多種分子的結(jié)構(gòu)組成。氨基葡萄糖是一種氨基單糖，由結(jié)合氨基的單糖、黏多糖和殼多糖組成，目前多提取自天然甲殼素。后者是一種線型氨基多糖，廣泛存在于海洋無(wú)脊椎動(dòng)物外骨骼、節(jié)肢動(dòng)物的翅膀或外殼和真菌或藻類的細(xì)胞壁中。在美國(guó)，氨基葡萄糖作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑得到廣泛使用。歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（EULAR）在治療指南中明確將硫酸氨基葡萄糖作為治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的處方藥物，并認(rèn)為其能逆轉(zhuǎn)骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀[1]。

1 藥動(dòng)學(xué)

目前想要徹底闡明人體內(nèi)氨基葡萄糖的藥動(dòng)學(xué)機(jī)制仍然具有不小的難度，這主要是由于氨基葡萄糖進(jìn)入人體后被機(jī)體迅速吸收之故。另外，現(xiàn)有氨基葡萄糖濃度測(cè)定方法的敏感度不夠，很難檢測(cè)出低濃度的氨基葡萄糖代謝產(chǎn)物[2]。還有，由于道德倫理的限制，僅有少數(shù)健康志愿者參加了人體放射性示蹤14C-氨基葡萄糖的藥動(dòng)學(xué)研究，致使被掌握的氨基葡萄糖藥動(dòng)學(xué)參數(shù)較少，僅僅是一些近似的評(píng)估值，而對(duì)老年患者和肝損害、腎損害患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)則完全缺乏。

健康志愿者的血清氨基葡萄糖濃度約為0.04 mmol/L。經(jīng)靜脈每注射9.7 g的氨基葡萄糖，血清氨基葡萄糖濃度將增加約0.65 mmol/L[3]?？诜被咸烟呛笃溲帩舛鹊脑黾又荡蠹s只有靜脈注射的增加值的20%[4]。

氨基葡萄糖在機(jī)體肝臟內(nèi)最終代謝分解為二氧化碳、水和尿素，其中以二氧化碳形式排泄的占約50%[5]。氨基葡萄糖靜脈注射和口服的半衰期基本相同，大約為70 h，而肌肉注射的半衰期約為57 h。

Setnikar等[6]給16只比格犬（8只公狗、8只母狗）靜脈注射和口服均勻標(biāo)記14C的鹽酸氨基葡萄糖（使用未標(biāo)記的硫酸氨基葡萄糖稀釋）。給藥后即刻檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，靜脈注射后大約有10%的14C-鹽酸氨基葡萄糖以游離氨基葡萄糖形式存在于血漿中，但會(huì)很快被肝臟和腎臟清除并通過(guò)尿液排泄，其余90%的14C-鹽酸氨基葡萄糖則與血漿球蛋白結(jié)合，而血漿球蛋白的活性很快開始增強(qiáng)且在8 h后達(dá)到峰值。在這個(gè)過(guò)程中，14C-鹽酸氨基葡萄糖會(huì)很快地依次分布至肝臟、腎臟、骨骼和關(guān)節(jié)軟骨。其中口服14C-鹽酸氨基葡萄糖后，大約有87%被吸收后即與血漿球蛋白結(jié)合。兩種給藥途徑都不存在性別差異。Setnikar等[7]還曾以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行了相似的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①14C-鹽酸氨基葡萄糖的吸收和分布沒(méi)有性別差異；②50%的14C-鹽酸氨基葡萄糖最終以二氧化碳形式被排泄；③40%的14C-鹽酸氨基葡萄糖通過(guò)尿液排泄；④14C-鹽酸氨基葡萄糖能夠迅速進(jìn)入所有組織、包括關(guān)節(jié)軟骨，8 h后達(dá)到峰值。

Setnikar等[8]于2001年證實(shí)，人口服氨基葡萄糖后的吸收率約為90%；氨基葡萄糖能通過(guò)血液分布到全身組織和器官（包括肝、腎、胃壁、小腸、腦、骨骼、肌肉和關(guān)節(jié)軟骨），特別是對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有高親和性，可彌散到關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)和軟骨細(xì)胞中。氨基葡萄糖通常在口服后4 h達(dá)到血藥濃度峰值，半衰期約18 h。

Persiani等[9]給12名骨性關(guān)節(jié)炎患者口服治療劑量（1 500 mg/d）的硫酸氨基葡萄糖共14 d。采用液相色譜描記串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者的硫酸氨基葡萄糖血漿濃度平均值達(dá)到1 282 ng/ml，較治療前增加20.5倍；滑液中的濃度平均值達(dá)到777 ng/ml，較治療前增加21.5倍。這表明硫酸氨基葡萄糖的血漿濃度與滑液濃度高度相關(guān)，口服硫酸氨基葡萄糖可為機(jī)體全身利用且能到達(dá)受累關(guān)節(jié)、從而發(fā)揮治療作用。

Laverty等[10]證實(shí)，氨基葡萄糖經(jīng)馬口服后能夠進(jìn)入關(guān)節(jié)滑液，但滑液中的氨基葡萄糖濃度僅相當(dāng)于血清濃度的5%～11%。而后Laverty等[11]又證實(shí)，受累關(guān)節(jié)滑液中的氨基葡萄糖濃度是正?；褐械?倍，表明氨基葡萄糖對(duì)受累關(guān)節(jié)具有更高的親和性。

Pastorinia等[12]研究發(fā)現(xiàn)，硫酸氨基葡萄糖經(jīng)兔口服后可到達(dá)關(guān)節(jié)軟骨。采用液相色譜描記電離串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，口服3 h后，兔關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)的硫酸氨基葡萄糖濃度較服藥前增加了50%，血藥濃度也顯著增加并在服藥后1.5～2 h達(dá)到峰值，表明關(guān)節(jié)軟骨中的硫酸氨基葡萄糖濃度與血藥濃度相關(guān)。

氨基葡萄糖的給藥途徑不同，生物利用度也不同。在健康男性志愿者中，靜脈內(nèi)注射氨基葡萄糖的生物利用度最高（100%）。相對(duì)于靜脈內(nèi)注射，肌肉內(nèi)注射的相對(duì)生物利用度達(dá)96%，而口服的相對(duì)生物利用度只有26%，這主要是肝臟的首過(guò)代謝作用所致[13]。

氨基葡萄糖的給藥途徑不同，排泄方式也不盡相同。研究表明，肌肉內(nèi)注射氨基葡萄糖120 h后，給藥量的37%經(jīng)尿液和糞便排泄，而靜脈內(nèi)注射和口服后的這一比例分別為28%和21%。此外，靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射氨基葡萄糖后，經(jīng)糞便排泄的量不到給藥量的1%，而口服后24～72 h經(jīng)糞便排泄的量即可達(dá)給藥量的11%。

2 藥理作用

氨基葡萄糖的作用機(jī)制尚未徹底闡明。已知內(nèi)源性或外源性氨基葡萄糖均可促進(jìn)糖胺聚糖、蛋白聚糖和透明質(zhì)酸的合成[14]。氨基葡萄糖是糖胺聚糖合成的最重要前體[15]。在健康人群中，蛋白聚糖主要經(jīng)“優(yōu)先途徑”合成，即軟骨細(xì)胞利用谷氨酰胺提供的氨基基團(tuán)將葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)榘被咸烟?、最終合成蛋白聚糖。但在骨性關(guān)節(jié)炎患者中，因葡萄糖數(shù)量不足，蛋白聚糖改由“替代途徑”合成，即以氨基葡萄糖為起始點(diǎn)合成蛋白聚糖[16]，而不再需要谷氨酰胺提供氨基基團(tuán)。透明質(zhì)酸是關(guān)節(jié)液具有高黏度、保護(hù)性潤(rùn)滑和沖擊力吸收作用的重要原因。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨基葡萄糖是透明質(zhì)酸和其它黏多糖合成的重要前體[17]。氨基葡萄糖通過(guò)加強(qiáng)蛋白聚糖合成的“替代途徑”和提高關(guān)節(jié)液中的透明質(zhì)酸含量而發(fā)揮治療作用。

研究表明，氨基葡萄糖能降低大鼠骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率：在通過(guò)向大鼠脛跗關(guān)節(jié)注射0.2 ml的10%高嶺土懸浮液誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎發(fā)生的過(guò)程中，如于誘導(dǎo)前1 h開始每天2次給予口服氨基葡萄糖共5 d，則可有效預(yù)防關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[18]。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氨基葡萄糖具有逆轉(zhuǎn)骨性關(guān)節(jié)炎的潛能。氨基葡萄糖能促進(jìn)蛋白聚糖的合成，但對(duì)II型膠原蛋白及其DNA合成沒(méi)有影響。Bassleer等[19]分離出骨性關(guān)節(jié)炎患者軟骨中的氨基葡萄糖，將此氨基葡萄糖按0、1、10和100 mg/L濃度分別在含有人軟骨細(xì)胞的培養(yǎng)基（106個(gè)細(xì)胞/2 ml）中培養(yǎng)4、8和12 d。在濃度為10和100 mg/L的培養(yǎng)基中，氨基葡萄糖顯著促進(jìn)了蛋白聚糖的增加。12 d后，蛋白聚糖的增加率分別達(dá)到38%和54%。撤去氨基葡萄糖后，蛋白聚糖的增加仍能至少持續(xù)4 d。

氨基葡萄糖還能調(diào)控骨性關(guān)節(jié)炎患者的骨代謝。Igarashi等[20]研究發(fā)現(xiàn)，氨基葡萄糖可顯著促進(jìn)小鼠成骨細(xì)胞（MC3T3-E1細(xì)胞）骨橋蛋白和骨鈣素等分化中、晚期標(biāo)志的表達(dá)增加、同時(shí)抑制破骨細(xì)胞RANKL等分化標(biāo)志的表達(dá)，表明氨基葡萄糖能通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化及抑制破骨細(xì)胞分化而增強(qiáng)骨質(zhì)沉積和減少骨質(zhì)吸收、最終達(dá)到對(duì)骨代謝的調(diào)控作用。

只有高濃度的氨基葡萄糖才具有抗炎效應(yīng)。Setnikar等[21]等比較了氨基葡萄糖和吲哚美辛對(duì)右旋糖酐誘發(fā)的大鼠跖趾關(guān)節(jié)炎的抑制作用后發(fā)現(xiàn)，氨基葡萄糖僅具有輕度抑制蛋白水解酶釋放的效應(yīng)，而要達(dá)到與吲哚美辛相同的抑制效應(yīng)，氨基葡萄糖的濃度必須較吲哚美辛高10倍以上。Li等[22]同樣認(rèn)為，只有高濃度的氨基葡萄糖才可抑制前列腺素合成。他發(fā)現(xiàn)這種抑制效應(yīng)的作用點(diǎn)在前列腺素E受體，而此受體是前列腺素?cái)z取和促炎癥反應(yīng)所必須的。硫酸氨基葡萄糖的其它抗炎作用還包括可抑制體外核因子κB的核轉(zhuǎn)運(yùn)、從而抑制白介素-1誘導(dǎo)基因的表達(dá)[23]。氨基葡萄糖也可降低基質(zhì)金屬蛋白酶等分解代謝酶的活性[24]。

3 臨床應(yīng)用

自20世紀(jì)60年代以來(lái)，已有多項(xiàng)臨床研究評(píng)價(jià)了氨基葡萄糖治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效，其中比較重要的是GAIT（Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial）[25]和GUIDE［Glucosamine Unum In Die (once-a-day) Efficacy］[26]兩項(xiàng)研究。

GAIT是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所發(fā)起的一項(xiàng)多中心、雙盲研究，比較了安慰劑、鹽酸氨基葡萄糖（500 mg、tid）、硫酸軟骨素（400 mg、tid）、鹽酸氨基葡萄糖合用硫酸軟骨素以及塞來(lái)昔布（celecoxib，200 mg、qd）治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床效果。結(jié)果顯示，對(duì)有中、重度疼痛的患者，合用鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素治療能使79.2%患者的WOMAC評(píng)分顯著改善，而安慰劑組達(dá)到這一指標(biāo)的患者比例僅為54.3%。

GUIDE研究是在西班牙和葡萄牙同時(shí)進(jìn)行的6個(gè)月多中心、雙盲研究，比較了安慰劑、硫酸氨基葡萄糖（1 500 mg、qd）和對(duì)乙酰氨基酚（3 000 mg、qd）治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效。結(jié)果顯示，與安慰劑組和對(duì)乙酰氨基酚組相比，口服硫酸氨基葡萄糖患者的Lequesne評(píng)分和WOMAC評(píng)分得到顯著改善。

在一項(xiàng)為期3年的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床療效研究中，212名膝骨性關(guān)節(jié)炎患者分別接受硫酸氨基葡萄糖（1 500 mg、qd）和安慰劑治療。每年拍攝膝關(guān)節(jié)負(fù)重前后位片，同時(shí)使用數(shù)字圖像分析軟件評(píng)價(jià)脛股關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)間室間隙寬度。3年后發(fā)現(xiàn)，安慰劑組患者的關(guān)節(jié)間隙狹窄量增加了0.31 mm（0.13～0.48 mm），而硫酸氨基葡萄糖組患者的相應(yīng)指標(biāo)值僅增加0.06 mm（0.09～0.22 mm）（P = 0.043）[27]。在另一項(xiàng)為期3年的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中，275名膝骨性關(guān)節(jié)炎患者被隨機(jī)分成兩組，其中治療組患者（144名）口服硫酸氨基葡萄糖至少12個(gè)月，對(duì)照組患者（131名）服用安慰劑。試驗(yàn)結(jié)束后隨訪5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組（14.5%）施行人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的比例較治療組（6.3%）高1倍多[28]。

隨著氨基葡萄糖的廣泛使用，人們?cè)桨l(fā)關(guān)注氨基葡萄糖是否會(huì)影響機(jī)體的葡萄糖代謝。Scroggie等[29]在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中給34名2型糖尿病患者口服治療劑量（1 500 mg/d）的鹽酸氨基葡萄糖90 d，發(fā)現(xiàn)糖代謝沒(méi)有受到影響。在Albert等[30]進(jìn)行的另一項(xiàng)試驗(yàn)中，研究對(duì)象包括2名1型糖尿病患者和10名2型糖尿病患者，結(jié)果也顯示糖代謝未受到影響。

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（收稿日期：2011-11-18）