腦健康越來越得到廣泛關注，國際腦研究組織第四屆神經(jīng)科學大會，把21世紀稱為“腦的世紀”。我國也于2000年把每年9月命名為腦健康月，將每年9月16日定為腦健康日。
　　關注腦健康，當然要關注危害腦健康的那些病、那些藥。其中，癲癇和抗癲癇藥不得不提。治癲癇，藥物是重要手段，抗癲癇藥如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等“選手”很多，能力也有大有小，臨床上它們通常還有“主力”和“替補”之分。今天我們要介紹的，就是“主力”陣容的兩大明星——卡馬西平和丙戊酸鈉。
　　可能不少人見過這樣的場景——
　　原本好端端的一個人，在未發(fā)生任何異常、未做任何特別舉動的情況下，會突然失去意識，然后倒地，頭后仰，肢體強直，面色青紫，瞳孔散大，呼吸暫停，全身肌肉有節(jié)律性抽動，發(fā)出“羊羔”樣吼叫，常咬破舌頭，口吐白沫，有時伴有大小便失禁……這種情況并不會持續(xù)多久，一般也就1～3分鐘，患者清醒后又會恢復如常，只是不能回憶發(fā)作過程。
　　上面描述的情況，便是癲癇的一種類型——癲癇大發(fā)作。
　　癲癇，俗稱羊角風，是一種比較常見的腦部神經(jīng)科疾病。國內(nèi)統(tǒng)計顯示，癲癇患病率可達5‰左右。它的特點是發(fā)作性（指突然出現(xiàn)，也突然終止）、突然性、反復性、短暫性，是由于腦細胞過度放電引起，以突然意識喪失，發(fā)則仆倒、四肢抽搐、口吐涎沫或怪叫，蘇醒時一如常人為主要表現(xiàn)。
　　對癲癇，世界衛(wèi)生組織（WTO）的定義是由多種原因引起的慢性腦部疾患，以大腦神經(jīng)元過度放電所致反復發(fā)作為特征；單次或偶爾的癇性發(fā)作以及那些在急性病期間出現(xiàn)的發(fā)作均不在癲癇之列。不過這一說法有些爭議。
　　世界上癲癇患者約5000萬，我國約900余萬，其中每年新發(fā)病癲癇患者65～70萬。癲癇不僅危害患者的身心健康，還給家庭與社會帶來沉重負擔。
　　癲癇最主要的治療是控制發(fā)作，主要手段仍然是藥物治療。只要通過正規(guī)抗癲癇治療，75％～80％癲癇患者發(fā)作可獲控制。近十幾年來，隨著神經(jīng)影像學和神經(jīng)電生理學的快速發(fā)展，如CT、MRI、MRA、動態(tài)腦電圖、皮質腦電圖、視頻腦電圖等，為難治性癲癇的手術治療提供了基礎資料，癲癇手術治療的有效率亦進一步提高。同時，迷走神經(jīng)重復電刺激和小腦電刺激術等電刺激治療也相繼開展。
　　歷經(jīng)三朝，屹立不倒
　　藥物是治療癲癇的主要手段，自1912年，世界上最早的抗癲癲癇藥物——苯巴比妥問世以來，抗癲癇藥物已走過百年的歷程，其發(fā)展經(jīng)歷了3個“朝代”。
　　一般將上世紀60年代前合成的抗癲癇藥如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等稱為老抗癲癇藥，也是第一代抗癲癇藥，其臨床應用廣，價格低廉，藥源充足，并且療效已得到肯定，其中的卡馬西平、丙戊酸鈉，至今應用廣泛，是治療癲癇的首選藥物。
　　不過，“開國重臣”中的苯巴比妥、苯妥英鈉，卻因為較明顯的不良反應，在部分發(fā)達國家已被列入二線抗癲癇藥。
　　上個世紀80年代后，不少抗癲癇新藥陸續(xù)問世，如托吡酯、拉莫三嗪、氨已烯酸、加巴噴丁、奧卡西平、加巴噴丁、左乙拉西坦等，屬于第二代抗癲癇藥物。
　　近年來，第三代抗癲癇藥物也已出現(xiàn)便是比較成功的例子，它作用機制更廣泛、作用強度更大，臨床效能更好，且具有更好的耐受性、更輕的不良反應、更小的藥物相互作用、更優(yōu)的藥代動力學特征，主要用于難治性癲癇的治療。
　　引文中提到的“主力”和“替補”之分，其實就是指的一線藥和二線藥。
　　一般認為，第一代抗癲癇藥物就是第一線藥物，第二代藥物為第二線。但是目前這種觀點已經(jīng)發(fā)生改變。第一代抗癲癇藥物中的苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮等因為其不良反應的問題，臨床上應用得越來越少，變成二線藥。第一代抗癲癇藥物中只有卡馬西平、丙戊酸鈉應用仍然廣泛。它們，也是本文的主角。
　　卡馬西平：治癇、止痛、抗抽搐
　　卡馬西平又稱酰胺咪嗪、氨甲酰氮卓，國內(nèi)商品名有痛痙寧、痛可寧等，國外商品名為得理多，開發(fā)于20世紀50年代后期。1952年，卡馬西平首先用于治療雙相情感障礙（躁狂-抑郁癥），亦可用于治療三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、吞咽神經(jīng)痛、糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)痛等，1963年發(fā)現(xiàn)它具有抗驚厥作用。美國在1974年、我國在1978年應用于臨床。其后人們逐漸認識到它的重要作用，并將其作為治療癲癇的第一線藥物，在臨床上廣泛應用，并已取代苯妥英鈉。
　　卡馬西平對復雜部分性發(fā)作比其他抗癲癇藥為佳，為一線抗癲癇藥物，對全身性強直-陣攣發(fā)作及局限性發(fā)作效果也好，但一般不用于失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作。
　　卡馬西平常見的不良反應為惡心嘔吐、頭暈、食欲改變、腹脹便秘等，多為輕微及一過性反應，一般不需停藥。服用卡馬西平的患者中5％～19％有肝功能異常，多為一過性可逆性表現(xiàn)，少有引起急性膽管炎、膽汁阻塞性黃疸的報告。3％～4％的服藥患者可發(fā)生藥疹，皮膚損害最常見的為濕疹、皮肌炎，嚴重的有剝脫性皮炎。一般來說經(jīng)停藥、使用激素及對癥處理后即可痊愈。服用卡馬西平發(fā)生皮疹，應立即停藥，到醫(yī)院就診。另外，尚有卡馬西平引起白細胞減少、粒細胞缺乏、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、再生障礙性貧血的報告，停藥后多能恢復。
　　卡馬西平的劑型有膠囊、片劑和緩釋片。它能阻止腦部異常電活動向周圍腦組織擴散，因此能阻止癲癇發(fā)作。另外，卡馬西平具有降低面神經(jīng)核的興奮性，減少異常放電，可用來治療面肌抽搐。
　　口服卡馬西平吸收慢，但完全。普通片在單劑量服藥后，12小時內(nèi)達平均血漿峰值濃度。兒童和新生兒吸收較快；和食物同用可增強吸收?？R西平有效血藥濃度為8～12微克/毫升，半衰期（指藥物在血漿中最高濃度降低一半所需的時間）為5～24小時，主要經(jīng)肝臟代謝。
　　卡馬西平常用于治療以下疾病，而不限于癲癇。
　　癲癇
　　使用卡馬西平有效的癲癇類型有復雜部分性發(fā)作、全身性強直-陣攣性發(fā)作，上述兩種混合性發(fā)作或其他部分性或全身性發(fā)作，且常作為首選藥物使用。開始口服多由小劑量開始，１次100毫克，１日1次，以后逐漸增加劑量、增加次數(shù)（可逐漸增加至每日4次）以獲得最佳療效。但要注意，成人每天用量上限為1200毫克。當發(fā)作被控制后，可以緩慢減至最低有效劑量。測定血藥濃度可幫助確定合適的劑量。
　　如果服用其他抗癲癇藥時加用卡馬西平，在維持原藥劑量的情況下，卡馬西平的劑量應逐漸增加，必要時可調整其他抗癲癇藥的劑量。
　　神經(jīng)痛
　　可治療的神經(jīng)痛包括三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛、脊髓癆閃電樣疼痛等。開始時每次0.1克，每日2次；第二日后每隔一日增加0.1～0.2克，直至疼痛緩解，維持量每日0.4～0.8克，分次服用；最高量每日不超過1.2克。
　　面肌抽搐
　　通常劑量為每次0.2～0.3克，每日3次，可服用1～6個月。
　　許多藥物與卡馬西平同時應用時，會產(chǎn)生相互影響，應當加以注意。如與苯巴比妥、苯妥英鈉合用時，后兩者都能加速前者的代謝，使其血藥濃度降低；與丙戊酸鈉合用時，可增加卡馬西平活性代謝物的血藥濃度，卻使丙戊酸鈉的血濃度降低，必要時應調整藥物劑量。
　　卡馬西平可以誘導肝線粒體酶代謝加快其他藥物的代謝，可增加口服抗凝藥、強力霉素、氟哌啶醇和茶堿的肝清除，減弱其作用，紅霉素、煙酰胺、異煙肼、甲氰米胍等可抑制卡馬西平的代謝，使卡馬西平的血濃度增加，應用這些藥物的時候應注意藥物之間的相互作用。
　　除了頭暈、嗜睡、乏力、惡心、嘔吐，卡馬西平還偶有粒細胞減少、可逆性血小板減少等不良反應，甚至引起再生障礙性貧血和中毒性肝炎等，故在治療開始（尤其是第１個月內(nèi)）應定期檢查血象。另外，卡馬西平還偶有過敏反應報道及引起血尿、蛋白尿、糖尿和非蛋白氮升高，水的排泄減少等情況。大劑量時，可引起房室傳導阻滯，應予以注意。長期應用還需定期檢查血象、肝功能及尿常規(guī)。心、肝、腎功能不全者及初孕婦、哺乳期婦女，老年患者忌用或慎用。
　　丙戊酸鈉：廣譜、安全、唱主角
　　丙戊酸鈉又名抗癇靈、敵百痙、德巴金等，尤以德巴金最為出名。它于1882年在美國首先合成。1963年法國在篩選抗驚厥藥時，以它作溶媒，偶然發(fā)現(xiàn)它有強抗驚厥作用，1964年開始應用于臨床，目前已在全世界廣泛應用，是治療癲癇的主要藥物之一。
　　丙戊酸鈉臨床應用廣泛，因其療效高、安全性好而獲得了與卡馬西平同樣的地位，被作為首選廣譜抗癲癇藥物使用，廣泛用于治療多種類型的癲癇，尤其對單純失神發(fā)作及全身性強直陣攣發(fā)作療效最好，也是第一線藥物，絕對主力，對單純部分性發(fā)作、復雜部分性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、失張力發(fā)作及嬰兒痙攣癥也有良效。
　　本藥可使腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸增加，從而抑制癲癇的異常電活動。同時它能降低腦內(nèi)興奮性氨基酸神經(jīng)遞質，影響腦內(nèi)的興奮與抑制過程，從而發(fā)揮作用。
　　丙戊酸鈉有片劑、糖漿、緩釋片、注射劑等多種劑型，口服后胃腸吸收迅速而完全，約1～4小時血藥濃度達峰值，生物利用度近100％，有效血藥濃度為50～100毫克/毫升。血藥濃度超過120毫克/毫升時可出現(xiàn)明顯不良反應。本藥的半衰期為7～10小時，大部分由肝臟代謝并經(jīng)腎臟排出。
　　丙戊酸鈉常用于治療以下疾病——
　　癲癇
　　全身性癲癇，包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作；部分性癲癇，包括簡單部分發(fā)作、復雜部分性發(fā)作、部分繼發(fā)全身性發(fā)作均可使用。成人常用量：開始時口服按5～10毫克/千克計算，1周后遞增，至能控制發(fā)作為止。當每日用量超過250毫克時應分次服用，以減少胃腸刺激。成人一般維持量為每日800～1800毫克，分2～3次口服。
　　偏頭痛
　　每日劑量1.2克，分早、晚2次口服，維持1～2周即可顯效。
　　丙戊酸鈉與其他藥物合用時會有相互影響，其中與卡馬西平合用的情況見前文；與苯巴比妥合用可使苯巴比妥血藥濃度增高，半衰期明顯延長，而苯巴比妥可加速丙戊酸鈉代謝，降低丙戊酸鈉血藥濃度。本藥可導致苯妥英鈉血藥濃度改變，同時可使丙戊酸鈉血藥濃度減低，應進行臨床監(jiān)測和血藥濃度測定，并適當調整兩抗驚厥藥物劑量。
　　本藥的不良反應多種多樣，包括頭暈、頭痛、嗜睡、復視、震顫、共濟失調、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、凝血功能障礙（包括血小板減少或功能障礙、凝血因子異常），應定期作血液學檢查。
　　肝損害為本藥最嚴重的毒副反應，可在服藥開始幾個月內(nèi)出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為黃疸及肝功能異常、血小板減少。有時盡管停藥，肝中毒及不可逆性致死性肝昏迷的征象仍可發(fā)生。血氨過高可見于肝功能衰竭，也可見于肝功能正常者，患者表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐，出現(xiàn)共濟失調及腦病。用藥期間和停藥后一段時間內(nèi)，應每月至少檢查1次肝功能，尤其是在服藥期間出現(xiàn)乏力、厭食、消化不良和癲癇發(fā)作不能控制時，發(fā)現(xiàn)異常應及時停藥。
　　與卡馬西平相比，丙戊酸鈉的震顫及體重增加的不良反應較顯著，但皮疹較少。其不良反應分急性和慢性，急性的主要是胃腸道反應及震顫，慢性的最常見是體重增加、高血氨。
　　曾有報道，使用丙戊酸鈉后，胰腺炎發(fā)生率約為1/40000，肝炎發(fā)生率約為1/10000～1/40000。不過近年來，隨著對危險因素的全面了解，以及采取嚴密監(jiān)測措施，未再有因胰腺炎或肝炎而致死的報道。20年前，人們非常關注丙戊酸鈉的致畸作用——可增加脊柱裂的風險。目前，由于明確并控制了危險因素（如聯(lián)合治療、丙戊酸鈉血藥濃度高、家族遺傳史等），并增加葉酸攝入，這種狀況也已得到逆轉。
　　目前出現(xiàn)了不少新的抗癲癇藥物，但都不足以挑戰(zhàn)丙戊酸鈉的地位。丙戊酸鈉仍然是目前以及今后一段時間內(nèi)臨床上最常使用的一線抗癲癇藥物。
　　競爭激烈的主力陣容
　　就像足球比賽，教練需要挑選實力更強、狀態(tài)更好的選手上場，需要調動每個隊員的積極性一樣，對抗癲癇，也要選擇能力更強、不良反應更少的藥物。足球隊員沒有絕對的主力替補，抗癇藥也是如此，雖然有先來后到，也有一二線藥物之分，但其界限并非不可逾越。
　　前文提到，一線陣容里的苯妥英鈉、苯巴比妥等作為“老隊員”，盡管頗有資歷，但發(fā)揮決定一切，表現(xiàn)不好的它們也只能黯然坐上“冷板凳”。
　　而原本屬于替補陣容（即第二代藥物）中的托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等，因狀態(tài)出色（療效好、不良反應相對較少），已經(jīng)時不時能在一線陣容露露臉。但這些藥物發(fā)揮還不穩(wěn)定（如價格較貴、臨床使用經(jīng)驗較少等），還不能保證充足的上場時間，暫時主要只是用于難治性癲癇的輔助治療。不過，相信在不久的將來，卡馬西平和丙戊酸鈉定會迎來更強的競爭者。當然，這也可能迫使它們拿出更多本事，發(fā)揮更大作用，這對癲癇患者來說當然是一樁幸事。
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　　什么是難治性癲癇
　　一般來說，只要合理使用卡馬西平或丙戊酸鈉，80％左右的癲癇可以得到有效控制，那么，還有20％呢？很不幸，它們對兩大王牌“不賞臉”，這就是難治性癲癇。這類疾病患者需要更多考慮新的抗癲癇藥，如托吡酯、拉莫三嗪、加巴噴丁等，或者可能需要考慮聯(lián)合用藥，如仍無效需要考慮手