今天，細菌耐藥已經(jīng)從單一耐藥到多重耐藥甚至廣泛耐藥發(fā)展，已經(jīng)產(chǎn)生了超級耐藥細菌——抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (MRSA)。這種超級耐藥菌似乎對臨床各種抗菌藥物都有抗性。今天，針對以MRSA為代表的細菌的超級耐藥性，研究人員有了新的發(fā)現(xiàn)。

細菌耐藥古已有之

毫無疑問，細菌的耐藥遠遠早于人類的誕生和進化。早在人類產(chǎn)生以前，細菌就已經(jīng)生存于自然界，并根據(jù)生存的需要而擁有耐藥的特性。由于抗菌藥物（抗生素）大多屬于微生物的代謝產(chǎn)物，據(jù)此可把自然界中的微生物分為二類，一類是產(chǎn)生抗菌藥物的微生物（主要是放線菌和鏈霉菌），另一類是不能產(chǎn)生抗菌藥物的微生物（大多數(shù)細菌屬于此類）。

在自然界中這兩類微生物常常相伴而生，前者由于能夠產(chǎn)生抗菌藥物，具有殺滅其他細菌的能力而獲得生存優(yōu)勢，不產(chǎn)生抗菌藥物的細菌則需要獲得抵抗抗菌藥物的能力，達到種族延續(xù)的目的。因此，無論是哪種細菌，為了更好地生存，都需要有耐藥性，抗菌藥物與細菌耐藥也就成為自然界中長期存在的生物現(xiàn)象。

細菌的耐藥通常是通過一系列方式產(chǎn)生的，可以用革蘭氏陰性菌的抗生素耐藥機理來說明。細菌耐藥首先是具有多種耐藥性外排泵，這些外排泵可以直接將進入細胞的抗生素、重金屬或其他毒性分子排出細胞外，同時還可以通過一些轉(zhuǎn)運分子把抗生素排出細胞外。其次，細菌可以讓自己的細胞膜產(chǎn)生非滲透性，從而讓抗生素?zé)o法進入細菌而起作用。第三，細菌還可以改變抗生素結(jié)合位點的構(gòu)型，使抗生素不能識別自己，從而失去作用。最后，細菌還可以通過一些酶，如鈍化酶對抗生素進行共價修飾，讓抗生素失效，或者分泌某些滅活酶直接將抗生素降解。

加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，細菌的這些耐藥特性早在臨床使用抗生素之前就普遍存在了。研究人員對加拿大育空地區(qū)永凍土中發(fā)現(xiàn)的3萬年前的細菌DNA進行分析之后發(fā)現(xiàn)，這些細菌能夠抵抗抗生素。麥克馬斯特大學(xué)的杰勒德?賴特的研究小組從地表下約20英尺處的一層泥土里收集了DNA。這層泥土曾是一個古老湖泊的湖畔沉積物，上方覆蓋著3萬年前落下的火山灰。這個地點顯然沒有受到污染，因為它包含冰河時代生物的DNA，但卻沒有當(dāng)代物種的DNA。

對這些古代細菌的DNA進行分析后發(fā)現(xiàn)，沉積物中的古代細菌含有現(xiàn)代細菌抵抗抗生素的所有主要基因。這說明細菌的耐藥性是一種普遍的自然現(xiàn)象，同時意味著，抗生素與抵御抗生素是微生物生存的一種針鋒相對的矛盾，在這種此消彼長的矛盾中，微生物不斷進化。抗生素是真菌、藻類和細菌制造的用以發(fā)出信號和保衛(wèi)自己的物質(zhì)。反過來，微生物通過進化也逐漸獲得了抵抗抗生素的基因。經(jīng)過數(shù)百萬年的演變，兩類復(fù)雜的基因出現(xiàn)了，一類制造抗生素，另一類抵抗抗生素。

獨特的耐藥基因

但是，隨著人類使用抗生素的范圍擴大和使用量的增加，細菌的耐藥性也相應(yīng)變得更為強大起來，而且產(chǎn)生了一些新的耐藥基因。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，超級細菌MRSA之所以對所有抗生素都有耐藥性，是因為它擁有新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1(ndm-1)，而新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1是由該種酶的基因編碼的，擁有了這種酶就能對甲氧西林等抗生素進行降解，使抗生素失去藥效。編碼新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶的基因位于細菌的質(zhì)體上。質(zhì)體也是一種脫氧核糖核酸，但是，卻獨立于染色體DNA 之外，是一種環(huán)狀小分子DNA，通常只有數(shù)千個堿基對，也具有自我復(fù)制的能力。更重要的是，質(zhì)體可以在細菌之間廣泛轉(zhuǎn)染，因此，超級細菌MRSA也可能把超級耐藥性傳遞給其他細菌，哪怕是大腸桿菌含有這種質(zhì)體都能讓人致命。

除了新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶基因外，現(xiàn)在研究人員發(fā)現(xiàn)，又有一種新的基因可以讓細菌產(chǎn)生耐藥性，或增強耐藥性。早在幾年前，研究人員就發(fā)現(xiàn)，松鼠葡萄球菌之所以耐藥是因為這種細菌進化生成了一種稱為Cfr的新基因，該基因編碼的蛋白在細菌產(chǎn)生耐藥性中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。現(xiàn)在，美國賓夕法尼亞大學(xué)化學(xué)系與分子生物學(xué)系副教授斯奎爾?布克的研究小組發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌中也有相同的Cfr基因。

金黃色葡萄球菌一般寄居在人類鼻部和皮膚上，是一種最常見的細菌，也是目前能耐受多種抗生素的細菌。布克的研究小組在美國、墨西哥、巴西、西班牙、意大利及愛爾蘭的金黃色葡萄球菌中均發(fā)現(xiàn)了這一基因，證實它能促使細菌對7種類型的抗生素產(chǎn)生耐受。盡管研究人員還不完全清楚這一基因編碼的蛋白質(zhì)是如何讓細菌產(chǎn)生耐藥性的，但是有一點是清楚的，即Cfr基因可以通過感染動物的細菌轉(zhuǎn)移到感染人的細菌上面，從而對人類使用的抗生素產(chǎn)生耐藥性。

不過，布克的研究小組在對Cfr蛋白的甲基化功能進行研究時，發(fā)現(xiàn)了這種基因?qū)е录毦退幍囊恍┚€索。甲基化是指通過特異的甲基轉(zhuǎn)移酶催化作用，在某些蛋白質(zhì)或核酸的特殊位點添加甲基基團（一種分子）的化學(xué)修飾過程。很多抗生素對細菌產(chǎn)生作用是通過結(jié)合到細菌中的核糖體上，破壞核糖體的正常功能來殺死細菌。而細菌的一種稱為RlmN的蛋白在甲基化后可以促使細菌核糖體發(fā)揮正常的功能。碰巧的是，Cfr蛋白與RlmN蛋白有相同的功能，但是兩種蛋白在核糖體上添加甲基基團的位置卻迥然相異。這就構(gòu)成了細菌耐藥的基礎(chǔ)。

由于Cfr蛋白在細菌核糖體上添加甲基基團的位置不同，這種不同的甲基化過程就會阻斷抗生素與核糖體的結(jié)合，從而破壞抗生素干擾細菌核糖體的效應(yīng)，也就讓細菌對抗生素產(chǎn)生了耐藥性。

研究人員認為，知道了這種新基因?qū)е录毦a(chǎn)生耐藥性的線索或機理后，就可能研制新的藥物，這樣的藥物可以阻斷Cfr蛋白在細菌核糖體上甲基化的過程，以破除細菌的耐藥性。

耐藥性的水平基因轉(zhuǎn)移更廣泛

研究人員早就知道，細菌的耐藥是通過一種水平基因轉(zhuǎn)移(HGT)現(xiàn)象實現(xiàn)的。這種水平基因轉(zhuǎn)移是細菌的一種很古老的行為，能使來自不同譜系的細菌通過基因交換，獲得從父輩那里得不到的遺傳信息。這種基因交換形式不僅讓細菌具有更頑強的生存能力，而且能把耐藥性迅速而廣泛地傳播到其他細菌。此外，細菌通過水平交換后的基因也能通過遺傳的正向選擇而傳遞給后代。

例如，使金黃色葡萄球菌具有很強的耐藥性的新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1最早是在肺炎克雷伯氏菌中產(chǎn)生的，此后，編碼這種酶的基因通過水平轉(zhuǎn)移進入了金黃色葡萄球菌中，才使得后者成為了超級細菌。

然而，細菌中的水平基因轉(zhuǎn)移現(xiàn)象到底有多廣泛，研究人員并不清楚。最近，美國麻省理工大學(xué)的艾里克?阿爾姆的研究小組發(fā)現(xiàn)，全球2235種細菌基因組中的10000個基因，正以水平基因轉(zhuǎn)移的方式自由流動。這意味著，細菌基因的水平轉(zhuǎn)移是一種廣泛的現(xiàn)象。不僅如此，一些基因的水平轉(zhuǎn)移更出人意料。

例如，一種耐藥性基因在人類共生菌的六成細菌中獲得轉(zhuǎn)移。這種耐藥性基因可能是在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)工業(yè)化的抗生素濫用中產(chǎn)生的。而且，牲畜共生菌和人類共生菌中出現(xiàn)了42個相同的耐藥性基因，表明這兩類細菌共享一個基因庫。從理論上講，10億年的進化早該讓牛身上的細菌和人身上的細菌分道揚鑣。但是，現(xiàn)代養(yǎng)殖業(yè)大量使用抗生素，使得牲畜共生菌和人類共生菌的一些基因，尤其是耐藥性基因獲得了轉(zhuǎn)移和共享。

由于向動物的食物中加入預(yù)防疾病的抗生素，可以促進動物生長和防止高密度養(yǎng)殖的牲畜和家禽內(nèi)部的疾病傳播，世界各國對動物使用抗生素已是一種普遍現(xiàn)象。中國每年生產(chǎn)抗生素大約21萬噸，其中9.7萬噸抗生素用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，占年總產(chǎn)量的46.1%。美國食品和藥物管理局的報告稱，2009年在美國銷售的3.3千萬磅抗生素中80%用于農(nóng)業(yè)，其中就包括通常作為人類藥物的青霉素、四環(huán)素。

阿爾姆的研究小組還發(fā)現(xiàn)，抗藥性基因有43個出現(xiàn)了跨國轉(zhuǎn)移。而且，同一宿主的細菌之間，水平基因轉(zhuǎn)移發(fā)生的情況更頻繁。因為，這些細菌具有相同的氧氣耐受力或相同的致病性，使得它們占據(jù)了相同的環(huán)境生態(tài)位置，這比親緣關(guān)系相近或地理位置相近更能決定一個轉(zhuǎn)移基因是否能融入新的細菌基因組中。

這些情況表明，一旦一個基因攜帶某個特征進入人類共生菌的基因庫，很快它就會傳播到國界之外，而且，如果是一種耐藥基因，也很快會讓很多國家產(chǎn)生無藥可用的局面。

少用或不用抗生素

研究人員認為，阻止細菌耐藥除了針對特殊的耐藥基因采取措施外，最根本的方法是減少或禁用抗生素，尤其是對養(yǎng)殖業(yè)禁用抗生素。因為，產(chǎn)生耐藥性是細菌的天性之一。丹麥早就做出了榜樣。2000年，丹麥政府下令，所有動物，不論大小，一律禁用抗生素飼料。當(dāng)然，在禁用的當(dāng)年，由于豬出現(xiàn)大量病患，動物醫(yī)用抗生素使用量比1999年多了20多噸。

但是，動物抗生素(包括含抗生素飼料和動物醫(yī)用抗生素)的年使用量，卻從1995年的210噸，降至2000年的96噸。更好的結(jié)果是，禁止對動物使用抗生素后，細菌的耐藥性大大下降，丹麥人感染耐藥性腸球菌的數(shù)量不斷減少，也讓丹麥的豬肉和其他肉類食品質(zhì)量更好，更安全。

另一項新研究表明，少用或不用抗生素對人和生物具有更大的安全性，尤其是可以保障生殖安全。美國內(nèi)華達大學(xué)的珍妮?齊赫研究小組用傳統(tǒng)抗生素——四環(huán)素對動物進行試驗，獲得了意想不到的發(fā)現(xiàn)，動物可以把四環(huán)素毒性傳遞給它們的后代。研究人員以三代偽蝎為研究對象，將21窩偽蝎分為兩組，一組為對照組，不對其使用四環(huán)素，另一組則從出生到成年對其使用四環(huán)素，以便控制第一代中的遺傳影響。隨后幾代不用四環(huán)素處理。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素對雄性偽蝎生殖功能和精子活力有顯著的不利影響，可將精子活力降低25%，并且這種影響可傳至子代，但在子代后的世代中沒有觀察到這種影響。不過，四環(huán)素對雄性或雌性的身體大小、對雄性的精子數(shù)量和雌性的生殖功能沒有影響。研究人員認為，四環(huán)素可能誘導(dǎo)雄性生殖組織發(fā)生變化，這些變化可傳遞給子代。這些變化不改變基因序列，卻改變基因表達方式，也就是說，是從表觀遺傳上對后代產(chǎn)生影響。

四環(huán)素是一種傳統(tǒng)的抗生素，現(xiàn)在仍然在許多國家的臨床上使用，并用作動物飼料添加劑和對動物的抗感染治療。但是，過去的研究早就發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素對動物生殖力有負面作用。羅非魚的精子暴露于高濃度的四環(huán)素可降低精子的活力和線粒體的功能。對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素可導(dǎo)致小鼠精子形狀畸形，同時減少精子計數(shù)，降低精子的活動性和生育力。對人的精子體外試驗發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素可以降低精子的活動性和生育力。

現(xiàn)在，美國研究人員對偽蝎的試驗進一步證明，四環(huán)素可以把毒力傳遞給子代，這說明抗生素有跨代影響的副作用。因此，少用或不用抗生素，對包括動物和人的生殖力是大有益處的。

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