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        自發(fā)性與膳食誘發(fā)性食蟹猴2型糖尿病其相關基因的表達比較

        2012-12-25 06:40:34靳麗莎曾小明張秀娟張艷春孫云霄高麗華饒軍華劉曉明彭白露
        Zoological Research 2012年1期
        關鍵詞:食蟹自發(fā)性外周血

        季 芳, 靳麗莎, 曾小明, 張秀娟, 張艷春, 孫云霄, 高麗華,何 紅, 饒軍華, 劉曉明, 彭白露,5,*

        (1. 廣東省昆蟲研究所, 廣東 廣州 510260; 2. 廣東藍島生物技術有限公司, 廣東 廣州 510555; 3. 吉林大學第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科,吉林 長春 130041; 4. 深圳市福田區(qū)慢性病防治院, 廣東 深圳 518048; 5. 南方醫(yī)科大學, 廣東 廣州 510515)

        自發(fā)性與膳食誘發(fā)性食蟹猴2型糖尿病其相關基因的表達比較

        季 芳1,2, 靳麗莎1, 曾小明2, 張秀娟1, 張艷春2, 孫云霄1, 高麗華3,何 紅4, 饒軍華2, 劉曉明1,2, 彭白露1,5,*

        (1.廣東省昆蟲研究所,廣東 廣州510260; 2.廣東藍島生物技術有限公司,廣東 廣州510555; 3.吉林大學第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科,吉林 長春130041; 4.深圳市福田區(qū)慢性病防治院,廣東 深圳518048; 5.南方醫(yī)科大學,廣東 廣州510515)

        采用熒光定量PCR技術對自發(fā)性和膳食誘發(fā)性T2DM食蟹猴外周血白細胞中36個糖尿病相關基因的表達水平進行分析。在36個基因中, 糖尿病組的G6PC、CCR2B、CTLA4等19個基因的表達量與對照組相比存在顯著差異(P<0.05), 且這些基因在誘發(fā)組和自發(fā)組中的表達模式基本一致。36個基因中, 誘發(fā)組基因的表達量普遍高于自發(fā)組, 但大部分基因表達量在兩組中差異不顯著, 表明誘發(fā)性和自發(fā)性食蟹猴T2DM模型均可作為糖尿病研究較理想的動物模型。因此, 通過高能量膳食誘導的食蟹猴糖尿病模型可以替代自發(fā)的糖尿病猴, 且基因表達量的變化可為疾病的診斷和治療提供幫助。

        2型糖尿病; 基因表達; 食蟹猴

        2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是一種以高血糖為主要標志的多病因代謝性疾病。其特征是胰島素抵抗或胰島素分泌相對不足, 約占糖尿病患者的90%以上(Kahn et al, 2006)。T2DM及其并發(fā)癥的迅速蔓延已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康的世界性難題, 為尋找有效防治糖尿病及其并發(fā)癥的藥物或方法, 相關動物模型是必不可少的重要工具。目前糖尿病研究多采用嚙齒類動物(Babaya et al, 2010; Augstein & Salzsieder, 2009)模型, 但嚙齒類與人類的親緣關系較遠, 且壽命短, 因此,并不適于糖尿病機理及其并發(fā)癥的研究。食蟹猴自發(fā)性糖尿病的發(fā)生與人類相似, 發(fā)病前經(jīng)歷胰島素抵抗、糖代謝異常、高胰島素血癥等階段, 并在其后代中也發(fā)現(xiàn)糖耐量異常等癥狀(Wagner et al, 2001), 是進行糖尿病生物醫(yī)藥研究較為理想的模型。

        正常動物的T2DM自發(fā)率很低, 中老年肥胖猴T2DM的發(fā)病比例約為3%(Wang et al, 2004)。大量研究表明, 許多動物都可通過食物誘發(fā)胰島素抵抗、血糖升高,甚至T2DM (Parillo & Ricardi, 2004; Winzell & Ahren, 2004), 其機制可能是游離脂肪酸濃度升高引起胰島β細胞的核排斥和轉錄因子FOXA2、HNF1A的表達降低, 引起β細胞中GnT-4a的糖基轉移酶表達缺陷, 導致胰島β細胞功能障礙,從而引發(fā)高血糖(Ohtsubo et al, 2011)。T2DM是多基因相關的復雜疾病, 其發(fā)生發(fā)展涉及糖脂代謝、信號轉導、炎癥因子等基因變化, 肥胖也是T2DM的主要誘因之一, 與其相關的基因也參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展。自發(fā)性和膳食誘發(fā)性糖尿病模型在這些相關基因的表達上是否存在差異,還未見研究報道。

        基于此, 本研究利用已有的自發(fā)性和膳食誘發(fā)性的T2DM食蟹猴模型, 分析其外周血白細胞中糖尿病相關基因的表達情況, 探討這兩種模型在相關基因表達上的差異及短期膳食誘導建模對糖尿病相關基因表達的影響。

        1 材料與方法

        1.1 實驗材料

        19只食蟹猴,由華南靈長類研究開發(fā)中心提供,年齡均大于11 a, 其中7只自發(fā)性糖尿病猴系從猴群中篩選(Wan et al, 2011)得到; 7只誘發(fā)性糖尿病猴系采用特制高脂飲食(其中40%的能量來源于脂肪)誘導18個月得到。T2DM猴的診斷標準符合以下要求:FPG≥5.7 mmol/L且持續(xù)存在, 糖耐量異常(IGT), 尿糖陽性。5只健康對照猴的FPG<3.60 mmol/L, 糖耐量正常, 尿糖陰性(Jin et al, 2011)。食蟹猴單籠喂養(yǎng), 所有飼料均由廣州飼料研究所生產(chǎn),置于4 ℃冷庫中保存, 保質(zhì)期2周。紅細胞裂解液自行配制(1.6 mmol/L EDTA, 10 mmol/L KHCO3, 153 mmol/L NH4Cl, pH 7.4), Trizol 試劑購自Invitrogen 公司, SYBR? Green染料及SYBR?Premix Ex TaqTM購自TaKaRa公司,EasyScript First-Strand cDNA Synthesis SuperMix由TransGen Biotech公司提供。

        1.2 實驗方法

        1.2.1 外周血血清制備、白細胞總RNA提取以及cDNA制備 食蟹猴禁食12~14 h 后, 從股靜脈取血5 mL, 肝素鈉抗凝, 將其與25 mL紅細胞裂解液混勻, 冰上放置30 min, 期間多次上下溫和顛倒混勻, 隨后離心收集白細胞。采用Trizol提取白細胞RNA(Puissant & Houdebine, 1990), 然后通過凝膠電泳檢測RNA的質(zhì)量。取大約0.5 μg RNA, 用EasyScript First-Strand cDNA Synthesis SuperMix將RNA逆轉錄成cDNA, 制備好的cDNA置于?20 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

        1.2.2 血液生化指標檢測 食蟹猴禁食12~14 h后, 從股靜脈取血3 mL, 室溫靜置30 min, 然后4℃, 3 000 r/ min離心15 min, 取上層血清, 酶法測定血清中GLU(葡萄糖)、CHO (膽固醇)、TG(甘油三酯)、HDL-C(高密度脂蛋白)、LDL-C(低密度脂蛋白)的濃度。

        1.2.3 糖尿病相關基因引物設計 設計了36個糖尿病相關基因人猴通用的引物序列, 并以GAPDH和YWHAZ為內(nèi)參, 所有糖尿病相關基因和內(nèi)參的PCR產(chǎn)物長度均在180~250 bp之間。36個糖尿病相關基因如下:代謝相關酶類:ACE、ACLY、G6PC、G6PD、PARP1、PRKAA1、PYGL;受體類:ADRB3、CCR2B、CEACAM1、CTLA4、GCGR、ICAM1、IL4R、NSF、SELL、SLC2A4、SNAP23、TNFRSF1A、VAMP3;分泌因子類:INS、RETN、TNF、VEGF;信號轉導通路類:MAPK14、PIK3C2D、PTPN、IKBKB;轉錄因子類:FOXG1B、FOXP3、NEUROD1、PPARGC1、SREBF1、TITF1;肥胖相關因子類:CDKN2B、IGF2BP2。

        1.2.4 熒光定量PCR檢測 用SYBR Green染料法進行PCR分析, 反應體系為20 μL:10 μL SYBR? Premix Ex TaqTM (2×), 0.4 μL PCR 正向、反向引物(10 μmol/L), 2 μL cDNA 模板(100 ng), 7.2 μLddH2O。熒光定量PCR步驟:(1) 預變性95 ℃, 30 s; (2) PCR反應95 ℃, 5 s; 60 ℃, 34 s,共40個循環(huán); (3) 融解曲線分析:95 ℃, 15 min; 60℃, 1 h; 95 ℃, 15 min。

        1.2.5 數(shù)據(jù)分析 采用ABI StepOne Software v2.1對熒光定量PCR結果進行初步分析, 去除無信號、融解曲線差、CT<8或CT>35的反應。以正?;蜃园l(fā)型糖尿病組為參照樣本, 采用2—△△Ct法分析各基因的相對表達量, 相關數(shù)據(jù)以Mean±SE表示。用軟件SPSS17.0中Independent Samples Test以及AVOVA分析,P<0.05認為有顯著性差異,P<0.01認為有極顯著性差異。

        2 實驗結果

        2.1 自發(fā)和誘發(fā)糖尿病猴的體況與代謝特征指標

        自發(fā)和誘發(fā)糖尿病猴的臨床特征見表1:與對照組相比, 自發(fā)和誘發(fā)的糖尿病猴空腹血糖和OGTT 2 h血糖明顯偏高(P<0.05; 自發(fā)型猴的膽固醇和低密度脂蛋白變化不大, 分別為(2.25±0.56)mmol/L vs (1.89±0.38) mmol/L以及(1.07±0.28) mmol/L vs (0.86±0.2)mmol/L, 而誘發(fā)型糖尿病猴膽固醇、低密度脂蛋白相對應對照組[(14.35±4.32) mmol/L vs (1.89±0.38) mmol/L; (12.02±4.07) mmol/L vs (0.86±0.2) mmol/L]顯著升高 (P<0.01)。自發(fā)猴和誘發(fā)猴的甘油三酯均有不同程度的升高。

        2.2 自發(fā)和誘發(fā)型糖尿病食蟹猴外周血白細胞中糖尿病相關基因的表達差異

        自發(fā)和誘發(fā)型糖尿病食蟹猴外周血白細胞中相關基因的表達量見表2。與對照組相比, 36個基因中, 糖尿病組的G6PC、CCR2B、CTLA4等19個基因表達量變化顯著(P<0.05), 在糖尿病組中,這19個基因在誘發(fā)性和自發(fā)性糖尿病猴中的表達模式一致。ADRB3和SREBF1在對照組中表達量極低, 但在糖尿病組中均有一定的表達, 其中,ADRB3表達量呈下降趨勢, 且誘發(fā)組為自發(fā)組的50%; 而SREBF1表達上調(diào), 誘發(fā)組的表達量為自發(fā)組的4.31倍, 差異顯著(P<0.05)。在所分析的36個基因中, 誘發(fā)組基因的表達量普遍高于自發(fā)組,但自發(fā)和誘發(fā)性食蟹猴大部分糖尿病相關基因表達量差異不顯著。

        表1 正常組和T2DM組食蟹猴的體況與血清生化指標比較Tab. 1 Anthropometrics and metabolic characteristics of controls and T2DM in the cynomolgus monkey

        3 討 論

        國內(nèi)、外文獻顯示, 中老年人中T2DM患病率較高, 本研究所選用的7只自發(fā)性糖尿病食蟹猴均屬中老齡(Wan et al, 2011)。T2DM患者由于胰島素缺乏或者抵抗, 出現(xiàn)血脂代謝異常, 典型表現(xiàn)為TG、LDL和小低密度脂蛋白(small low-density lipoprotein, sLDL)升高, HDL降低(Yang, 2004), 且血清總膽固醇的水平與飽和脂肪酸的攝入呈正相關(Mayer- Davis et al, 1999)。本研究中, 誘發(fā)型食蟹猴的CHO、LDL和TG相對于正常組顯著升高(P<0.05), 高脂飲食起到重要作用。調(diào)查研究表明,高血糖合并高血脂時, 明顯加大罹患冠心病的機率(Jia et al, 2007)。自然發(fā)病的食蟹猴, 其血清CHO水平、TG和LDL略有升高, 說明在長期漸進性的糖尿病發(fā)病過程中血脂有紊亂的跡象,但并不是很

        嚴重。而高能膳食誘導模型中, CHO和LDL高達(14.35±4.32) nmol/L和(12.02±4.07) nmol/L, 分別約為自發(fā)模型的6倍和11倍, 與正常組相比, 差異極顯著(P<0.01)。這表明, 高脂飲食不僅導致糖尿病, 而且能加重血脂代謝紊亂, 加劇糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

        表2 自發(fā)性和誘發(fā)性T2DM猴糖尿病相關基因相對表達量Tab.2 Relative expression quantity of T2DM-related genes between naturally occurring and diet-induced diabetes monkeys

        在我們研究的代謝相關基因中, ATP檸檬酸裂解酶(ATP citrate lyase, ACLY)是脂肪酸合成過程中的關鍵酶, 其酶活性可被胰島素激活(Guay et al, 2007), T2DM患者胰島中該酶活性和mRNA水平較正常人顯著減低 (MacDonald et al, 2009)。本研究中,誘發(fā)組和自發(fā)組ACLY的表達量均顯著降低(P<0.01), 其中自發(fā)組ACLY 表達水平降至正常組的18%, 而誘發(fā)組僅為自發(fā)組表達量的11%。位于人類染色體8q-p12的ADRB3, 是一種分布于脂肪細胞膜上的β3腎上腺素接受器, 受兒茶酚胺調(diào)控。當交感神經(jīng)興奮而分泌兒茶酚胺, 與細胞膜上的β3腎上腺素能受體(β3AR)結合, 調(diào)節(jié)白色脂肪分解和棕色脂肪適應性產(chǎn)熱。 研究發(fā)現(xiàn), 肥胖型大鼠脂肪組織中ADRB3的表達量下降(Muzzin et al, 1991)。在本研究中, 外周血的ADRB3表達量亦呈下降趨勢, 且誘發(fā)組僅為自發(fā)組的50%, 差異顯著(P<0.05)。膽固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白(SREBPs)是一種重要的核轉錄因子, 主要參與脂的合成代謝和胰島素誘導的葡萄糖代謝(Felder et al, 2007)。我們檢測到, 外周血中, 糖尿病組的SREBF1表達上調(diào),其中, 誘發(fā)組的表達量為自發(fā)組的4.31倍, 差異顯著(P<0.05)。這些現(xiàn)象表明高脂飲食顯著影響到與糖脂代謝相關的基因活性, 加速糖脂代謝紊亂。

        其他受高脂飲食影響的基因還包括與胰島素抵抗相關的因子, 如CDKN2B, CEACAM1(癌胚抗原相關細胞黏附分子1), IGF2BP2(胰島素樣生長因子2mRNA結合蛋白2)。CDKN2B通過cyclin D抑制CDK4的活性, 調(diào)節(jié)細胞周期, 影響胰島細胞的增殖與再生(Duesing et al, 2008); CEACAM1與細胞間黏附、細胞內(nèi)信號相關, 調(diào)節(jié)免疫反應, 它在肝臟中的過度表達增加受體介導的胰島細胞內(nèi)吞和降解, 影響胰島細胞清除以及改變脂肪代謝(Najjar, 2002), 且該基因在肥胖和脂肪肝患者的肝臟中表達量顯著下降(Lee, 2011)。本研究中, 該基因在外周血中表達量升高; IGF2BP2引起胰島素抵抗, 增加T2DM發(fā)病的危險(Wu et al, 2008)。上述基因,尤其是CEACAM1和IGF2BP2,在糖尿病組的表達量相對于對照組顯著增加, 誘導組的表達量分別為對照組的106倍和66倍之多。這些基因表達量的差異可為T2DM的診斷和治療提供幫助。

        目前, T2DM發(fā)病率越來越高, 也趨于年輕化,高脂飲食是其重要誘因, 誘發(fā)性模型的建立對此予以進一步證實。我們通過對自發(fā)猴和誘發(fā)猴糖尿病相關基因的表達分析發(fā)現(xiàn), 36個目標基因中, 相對于正常組, 糖尿病組的ACLY、G6PC、G6PD等19個基因表達量變化顯著(P<0.05)。誘發(fā)模型與對照組相比, 有差異的基因基本涵蓋了所有自發(fā)模型與對照組差異表達的基因, 這些基因在誘發(fā)組和自發(fā)組中表現(xiàn)為表達量的一致性升高或降低。誘發(fā)組基因表達量普遍高于自發(fā)組, 但絕大多數(shù)基因的表達量在兩者之間差異不顯著, 說明誘發(fā)模型能較好的替代自發(fā)模型。膳食誘發(fā)模型縮短了疾病的發(fā)生時間, 可能是誘導大量糖尿病相關基因高效表達的結果, 但確切結論還需要在大量樣本中加以驗證。

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        Comparison of gene expression between naturally occurring and diet-induced T2DM in cynomolgus monkeys

        JI Fang1,2, JIN Li-Sha1, ZENG Xiao-Ming2, ZHANG Xiu-Juan1, ZHANG Yan-Chun2, SUN Yun-Xiao1, GAO Li-Hua3, HE Hong4, RAO Jun-Hua2, LIU Xiao-Ming1,2, PENG Bai-Lu1,5,*

        (1. Guangdong Entomological Institute, Guangzhou 510260, China; 2. Guangdong Landau Biotechnology Co. Ltd, Guangzhou 510555, China; 3. Department of Cardiovascular, the Second Clinical Hospital of Jilin University, Changchun 130041, China; 4. China Shenzhen Futian Chronic Diseases Control Hospital, Shenzhen 518048, China; 5. Southern Medical University, Guangzhou 510515, China)

        To explore pathological alteration of T2DM in cynomolgus monkeys, gene expression profiles of peripheral blood leukocytes from spontaneous and diet-induced T2DM models was analyzed using quantitative real-time PCR. Among 36 T2DM associated genes tested, 19 genes (includingG6PC,CCR2B,CTLA4) displayed a similar expression pattern in both spontaneous and diet-induced T2DM models and were significantly up-regulated or down-regulated compared to controls. Interestingly, expression abundance of all up-regulated genes in the diet-induced T2DM was stronger, although not significantly, than spontaneous models, indicating diet-induced T2DM in monkeys should be a reliable research model for changes in gene expression. The characteristic gene expression pattern obtained here may be useful for the clinical diagnosis of T2DM.

        Type 2 diabetes mellitus (T2DM); Gene expression profile; Cynomolgus monkey

        R587.1; Q959.848; R-332

        A

        0254-5853-(2012)01-0079-06

        10.3724/SP.J.1141.2012.01079

        2011-09-08;接受日期:2011-12-22

        廣州市科技計劃項目大型實驗動物國際認證及外包服務項目(2009A1-E051);國家“十二五”人類重大疾病靈長類動物模型資源平臺的建設(2011ZX09307-303-03)

        ?通信作者(Corresponding author),E-mail: pengbailu@hotmail.com

        季芳(1978-),女,研究方向為靈長類實驗動物學; E-mail: fang_0818@yahoo.com.cn

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