朱 薇，張新華，余 波，涂 頻，劉 標(biāo)，周曉軍

(臨床研究)

肺多形性癌的臨床病理和免疫組化研究

朱 薇，張新華，余 波，涂 頻，劉 標(biāo)，周曉軍

目的 多形性癌(pleomorphic carcinoma，PC)是非小細(xì)胞肺癌中相對(duì)少見(jiàn)的一種類型，其形態(tài)和細(xì)胞成分復(fù)雜多樣，在病理診斷和鑒別診斷上存在一定難度。文中旨在探討肺PC的臨床病理、免疫組化特征及鑒別診斷要點(diǎn)。 方法回顧性復(fù)習(xí)33例肺PC患者的臨床病理資料，免疫組化染色采用EnVision法，使用的一抗包括CKpan、CK7、CK5/6、34βE12、CK8/18、P63、TTF-1、napsin A、vimentin、desmin、SMA，對(duì)所有患者進(jìn)行了隨訪。結(jié)論29例患者出現(xiàn)癥狀，其中咳嗽、咯血最為常見(jiàn)。21例患者有吸煙史(平均956支/年)，其中19例為重度吸煙者。本組患者的腫瘤最常發(fā)生于肺右上葉和左上葉，瘤體直徑1.2～15.0 cm(平均5.8 cm)。24例肺PC中含惡性上皮成分和多形性成分，即惡性梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞成分，9例僅含多形性成分，惡性上皮成分包括19例腺癌、3例鱗癌和2例混合性腺癌大細(xì)胞癌。33例肺PC的惡性上皮成分均表達(dá)Ckpan，不表達(dá)vimentin;多形性成分均表達(dá)vimentin，23例CKpan陽(yáng)性表達(dá)，20例CK8/18陽(yáng)性表達(dá)，CK7、TTF-1、P63、34βE12、naspin A、CK5/6均有不同程度陽(yáng)性表達(dá)。8例患者清掃淋巴結(jié)中見(jiàn)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶以惡性上皮樣成分為主。25例獲得隨訪，總生存期1～74個(gè)月，中位生存期6個(gè)月，1年生存率為44.4%，5年生存率為10%。結(jié)果肺PC多發(fā)于老年男性，肺上葉好發(fā)，可能與吸煙相關(guān)。大部分肺PC通過(guò)光鏡即可診斷，免疫組化染色有助于其診斷和鑒別診斷。

肺腫瘤;多形性癌;免疫組化

0 引 言

PC屬于肺肉瘤樣癌中最常見(jiàn)的亞型，是指分化差的含有梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞成分的非小細(xì)胞癌，近幾年對(duì)于肺PC的臨床病理、免疫組化及遺傳學(xué)特征的研究有了新進(jìn)展，現(xiàn)回顧性分析33例肺PC患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步探討其臨床病理和免疫組化特征。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)本及資料 收集南京軍區(qū)南京總醫(yī)院病理科2000年1月至2011年5月間手術(shù)切除并有完整病史資料的肺PC標(biāo)本33例，按照2004年WHO肺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，重新閱片并明確分類。所有標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm切片，HE染色。病例隨訪至2011年6月，生存期從確診之日至末次隨訪日或死亡時(shí)間，以月為單位計(jì)算。

1.2 免疫組化染色 采用EnVision(Dako公司產(chǎn)品)2步法，所用抗體CKpan(AE1/AE3)、vimentin (V9)、CK7(OV-TL12/30)、CK5/6(D5/16B4)、desmin(ZC18)均為Zymed公司產(chǎn)品，CK(34βE12)、CK8/18(K8.8+DC10)、P63(4A4)、TTF-1(8G7G3/1)均為Neomarkers公司產(chǎn)品，SMA(1A4)為Dako公司產(chǎn)品，napsin A(多克隆，兔抗人)為邁新公司產(chǎn)品。陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞數(shù)＞10%且染色強(qiáng)度中等以上判定為陽(yáng)性。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

2.1.1 一般臨床資料 33例肺PC患者，年齡38～84歲，中位年齡62歲，平均年齡(61.5±9.6)歲，男26例，女7例，男女比例為3.7∶1。占本院同期手術(shù)切除肺原發(fā)惡性腫瘤標(biāo)本的2.5%(33/1326)?；颊咦畛Ｒ?jiàn)的癥狀分別為咳嗽(23/33，70.0%)、咯血(18/33，54.5%)、咳痰(16/33，48.5%)，其中6例有胸痛，5例自覺(jué)近期體重明顯下降，4例無(wú)明顯癥狀。21例(63.6%)患者有吸煙史，平均(956±268)支/年，其中19例為重度吸煙者(≥400支/年［1］)。3例患者有結(jié)核病史，2例有慢性支氣管炎病史，1例有矽肺病史。

2.1.2 治療和分期 16例患者患側(cè)肺葉切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃，11例患側(cè)單純肺葉切除，2例一側(cè)全肺切除+胸腔淋巴結(jié)清掃，4例WHO的TNM分期為Ⅳ期患者僅行姑息手術(shù)，(3例腫物局部切除、1例肺葉楔形切除術(shù))。有12例患者進(jìn)行術(shù)后化療。根據(jù)肺癌的TNM分期，本組患者Ⅰ期15例，Ⅱ期9例，Ⅲ期5例，Ⅳ期4例。

2.1.3 隨訪 本組患者25例獲得隨訪，失訪8例，患者總生存期1個(gè)月至74個(gè)月，中位生存期6個(gè)月。在可追蹤病例中，2010年5月前手術(shù)者1年生存率為44.4%(8/18)，2009年5月前手術(shù)者2年生存率為20%(3/15)，2006年5月前手術(shù)者5年生存率為10%(1/10)。

2.2 巨檢 本組肺PC患者最常發(fā)生于肺右上葉(14/33)，其余依次為左上葉(9/33)、右下葉(5/33)、左下葉(3/33)、左支氣管(1/33)，1例因肺葉及胸腔廣泛浸潤(rùn)而無(wú)法判斷原發(fā)灶。瘤體直徑1.2～15.0 cm，平均直徑(5.8±2.8)cm。腫物呈結(jié)節(jié)狀，無(wú)包膜，切面呈灰白色、灰褐色或五彩狀，24例見(jiàn)明顯壞死。

2.3 鏡檢 24例患者肺PC包含上皮成分和多形性成分，即惡性梭形細(xì)胞和(或)惡性巨細(xì)胞成分，9例僅見(jiàn)多形性成分而未見(jiàn)上皮成分。有22例多形性成分占腫瘤成分50%以上，其中5例以梭形細(xì)胞為主，見(jiàn)圖1;11例梭形細(xì)胞與巨細(xì)胞成分比例相近;6例以巨細(xì)胞成分為主，見(jiàn)圖2、圖3。25例患者見(jiàn)血管浸潤(rùn)，29例見(jiàn)壞死。

圖1 肺PC示鱗狀細(xì)胞癌成分與梭形成分并存(HE×200)Figure 1 Both the component of squamous cell carcinoma and spindle cells shown in pleomorphic carcinoma of the lung(HE×200)

圖2 肺PC示腺癌成分與巨細(xì)胞成分并存(HE×400)Figure 2 Both the component of adenocarcinoma and giant cells shown in pleomorphic carcinoma of the lung (HE×400)

圖3 肺PC中的多核巨細(xì)胞吞噬淋巴細(xì)胞(HE×400)Figure 3 Lymphocytes swallowed by multinuclear giant cells in pleomorphic carcinoma of the lung (HE×400)

上皮成分包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌，鏡下形態(tài)與通常的非小細(xì)胞癌無(wú)異，其中19例為腺癌，3例為鱗癌，2例腺癌與大細(xì)胞癌混合存在。上皮成分和梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞成分可混合或彼此截然分離。本組患者中18例進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，4例Ⅳ期患者行腫物局部切除或肺葉楔形切除，未清掃胸腔淋巴結(jié)，11例肺葉切除標(biāo)本未見(jiàn)淋巴結(jié)。8例患者清掃淋巴結(jié)中見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶，其中4例以上皮成分為主(3例腺癌，1例腺鱗癌)，2例多形性成分為主(1例巨細(xì)胞癌、1例巨細(xì)胞癌與梭形細(xì)胞癌混合)，2例見(jiàn)腺癌成分與多形性成分混合出現(xiàn)。

2.4 免疫表型 24例患者肺PC的上皮成分均表達(dá)CKpan，不表達(dá)vimentin。3例含鱗癌成分均表達(dá)CKpan、CK5/6、P63、34βE12，21例含腺癌成分或大細(xì)胞癌成分均表達(dá) CKpan、CK7、CK8/18、TTF-1、naspin A。多形性成分中vimentin表達(dá)均為強(qiáng)陽(yáng)性，23例CKpan陽(yáng)性表達(dá)(圖4、圖5)，20例CK8/18陽(yáng)性表達(dá)，CK7、TTF-1、P63、34βE12、naspin A、CK5/6分別有11例、10例、6例、5例、5例、3例呈陽(yáng)性表達(dá)，5例SMA陽(yáng)性，2例desmin陽(yáng)性。

圖4 CKpan在腺癌成分(條索狀)和巨細(xì)胞癌成分中均陽(yáng)性表達(dá)(EnVision×400)Figure 4 Ckpan positively expressed among the adenocarcinoma components(trabecular)and giant cell components(EnVision×400)

圖5 CKpan在梭形細(xì)胞呈陽(yáng)性表達(dá)(EnVision×400)Figure 5 Ckpan positively expressed in the spindle cells (EnVision×400)

3 討 論

3.1 臨床病理特征 PC可發(fā)生于全身多個(gè)器官［2］，其中尤以肺最多見(jiàn)。PC占肺原發(fā)惡性腫瘤的0.1% ～2.1%［3－6］，是肺肉瘤樣癌最常見(jiàn)的亞型。文獻(xiàn)報(bào)道與我們的結(jié)果相似，PC多發(fā)生于60歲以上老年人，男性好發(fā)，肺上葉多見(jiàn)，＞90%的患者為重度吸煙者，常見(jiàn)主訴為咳嗽、咳血、進(jìn)行性呼吸困難、胸痛等［7－9］。

肺PC具有侵襲性的臨床病程，平均或中位生存期5～35個(gè)月不等［4，6，10］。多數(shù)研究證據(jù)顯示，PC可能比其他非小細(xì)胞肺癌具有更差的預(yù)后［3－4，6，11－12］，但也有研究結(jié)果認(rèn)為，兩者預(yù)后無(wú)明顯差異［13－14］。近年的研究認(rèn)為，腫瘤直徑(＞5 cm)、臨床分期、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤組織廣泛壞死、淋巴管浸潤(rùn)與預(yù)后相關(guān)［4，6，11，14］。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4］、腫瘤組織大面積壞死(＞腫瘤成分的25%)［6］、腫瘤分期［11］、瘤組織高增殖指數(shù)(Ki-67＞35%)［14］是獨(dú)立預(yù)后因子。肺PC的上皮成分和多形性成分均可發(fā)生轉(zhuǎn)移，我們觀察到8例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中有6例出現(xiàn)惡性上皮成分，與Pelosi等［14］觀察的結(jié)果類似，提示上皮成分可能比多形性成分在轉(zhuǎn)移灶形成過(guò)程中發(fā)揮更重要的作用。

3.2 組織學(xué)特征 PC的組織學(xué)形態(tài)包含2類，第1類為包含至少10%梭形細(xì)胞和(或)巨細(xì)胞的鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或大細(xì)胞癌;第2類為腫瘤只包含梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞的肉瘤樣癌成分［7－8］。梭形細(xì)胞癌成分常顯示肉瘤樣的生長(zhǎng)方式，細(xì)胞呈多形性，可見(jiàn)異常核分裂，?；煊蟹悄[瘤性的結(jié)締組織成分，且常伴有巨細(xì)胞癌，極少數(shù)患者顯示顯著的間質(zhì)炎癥。巨細(xì)胞成分包含多核或單核的巨型、多邊形的細(xì)胞，通常無(wú)黏附性，核深染、染色質(zhì)粗顆粒狀，核仁明顯，明顯的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞間質(zhì)浸潤(rùn)可能出現(xiàn)。在PC中血管浸潤(rùn)很常見(jiàn)，但我們?cè)诖饲暗难芯勘砻?，脈管侵犯并不能作為肺癌的獨(dú)立預(yù)后因素［15］。

3.3 免疫組化和分子學(xué)特征 1864年，Virchow首先報(bào)道了肺的癌肉瘤，此后百余年間，不斷有學(xué)者探討這類包含肉瘤或多形性成分腫瘤發(fā)生的本質(zhì)。肺PC組織起源有同源性學(xué)說(shuō)和異源性學(xué)說(shuō)2種截然相反的觀點(diǎn)，同源學(xué)說(shuō)認(rèn)為，上皮成分和多形性成分源自一類未分化的全能干細(xì)胞;而異源學(xué)說(shuō)則認(rèn)為，腫瘤包含上皮和間葉2種組織來(lái)源［16］，目前同源性學(xué)說(shuō)逐漸被大部分人接受。Nappi等［12］、Rossi等［11］、Lewis等［17］分別檢測(cè)了Vimentin、CK7、TTF-1、SPA、P63、MOC-31、CKpan、EMA等在PC上皮成分和多形性成分中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Vimentin在多形性成分中持續(xù)表達(dá)，而其余標(biāo)記物在2種成分中均有不同程度表達(dá)，且在多形性成分中的表達(dá)有下調(diào)趨勢(shì)，這也與我們的觀察結(jié)果類似，支持肺PC發(fā)生的同源性學(xué)說(shuō)。Pelosi等［14］通過(guò)對(duì)比細(xì)胞分化、細(xì)胞周期控制、細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡、細(xì)胞侵襲性等不同基因產(chǎn)物在肺PC 2種成分中的不同表達(dá)，認(rèn)為通過(guò)上述基因中不同分子的選擇性激活和分化，多形性細(xì)胞的間葉源性表型逐漸形成，從而支持2類成分的同源性學(xué)說(shuō)和多形性成分的化生性分化學(xué)說(shuō)。

只有少數(shù)研究探討了PC的分子特征。Thompson等［16］對(duì)不同器官中發(fā)生PC的研究顯示了上皮成分向肉瘤樣成分轉(zhuǎn)化的證據(jù)，Pelosi等［18］檢測(cè)到肺PC的2種成分均發(fā)生K-ras基因易位突變，在支持單克隆起源假說(shuō)的同時(shí)，提示K-ras突變?cè)诜蜳C的發(fā)生過(guò)程中是早期事件，吸煙可誘導(dǎo)K-ras基因突變，從而發(fā)揮致癌作用。近年的研究表明，肺癌相關(guān)抑癌基因的甲基化是包括PC在內(nèi)的非小細(xì)胞肺癌的重要特征［19］。

3.4 診斷要點(diǎn)及鑒別診斷

3.4.1 診斷 肺腫瘤中存在鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或大細(xì)胞癌成分，同時(shí)存在10%以上多形性成分，即可在光鏡下診斷為PC。上皮標(biāo)記物包括不同分子量的CK、EMA、CEA、P63、napsin A，可明確顯示小灶性的癌成分以及PC中的上皮分化證據(jù)，有助于PC的診斷。因?yàn)镻C通常體積巨大，所以在初次檢查時(shí)應(yīng)做到對(duì)瘤實(shí)質(zhì)每厘米至少1張切片，特別是在首次取材缺乏明確的癌和(或)多形性成分中角蛋白陰性表達(dá)的情況下，如果在補(bǔ)取材時(shí)發(fā)現(xiàn)明確的腺癌或鱗癌區(qū)，將有助于做出PC的診斷。根據(jù)我們的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在直徑＜5 cm的腫瘤中，多形性成分常＜50%，在這種情況下充分取材更有助于明確診斷。本組中9例患者僅見(jiàn)多形性成分，可能部分病例與取材不足而未能發(fā)現(xiàn)上皮成分相關(guān)。在小的活檢標(biāo)本中，病理診斷可懷疑為PC，但不能確診，因?yàn)闊o(wú)法確定在腫瘤中是否存在10%以上的多形性成分［7，15］。當(dāng)PC中出現(xiàn)腺癌或鱗狀細(xì)胞癌的成分，應(yīng)在病理報(bào)告中予以記錄，例如:伴鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌和巨細(xì)胞癌的PC，但大細(xì)胞癌成分則無(wú)需注明［15］。

3.4.2 鑒別診斷 肺PC的鑒別診斷包括肺肉瘤樣癌其他亞型和肺原發(fā)或轉(zhuǎn)移的差分化癌和肉瘤。①肺肉瘤樣癌中各亞型的鑒別要點(diǎn):組織學(xué)特征是區(qū)別各亞型的主要依據(jù)，而免疫組化檢查則有輔助診斷的作用。梭形細(xì)胞癌中僅見(jiàn)梭形細(xì)胞成分而無(wú)上皮成分，免疫組化染色可見(jiàn)Ckpan散在或灶性陽(yáng)性，vimentin呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性。巨細(xì)胞癌中僅見(jiàn)各種形態(tài)的巨細(xì)胞和多核瘤巨細(xì)胞，也無(wú)明確的腺癌或鱗癌等上皮成分，Ckpan也可見(jiàn)散在陽(yáng)性。癌肉瘤中既有上皮成分如鱗癌、腺癌等，又有肉瘤成分，如橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、脂肪肉瘤等，免疫組化檢查可見(jiàn)上皮成分為Ckpan陽(yáng)性表達(dá)，而肉瘤成分則表達(dá)各自相應(yīng)的標(biāo)志物。肺母細(xì)胞瘤則呈雙向形態(tài)，腫瘤內(nèi)可見(jiàn)胎兒型惡性腺體和含胚胎樣細(xì)胞的原始間充質(zhì)，兩者免疫組化分別表達(dá)Ckpan和vimentin。②惡性纖維組織細(xì)胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH):PC中瘤細(xì)胞呈梭形及多形性，有時(shí)出現(xiàn)編織狀結(jié)構(gòu)、瘤巨細(xì)胞及炎細(xì)胞等類似于MFH的形態(tài)，臨床病史和充分取材尋找腺癌或鱗癌成分可能是明確診斷的關(guān)鍵。梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞表達(dá)上皮性標(biāo)記物支持PC的診斷。③轉(zhuǎn)移性黑色素瘤:也可表現(xiàn)為梭形細(xì)胞及多形性細(xì)胞，核仁常明顯，間質(zhì)少，細(xì)胞質(zhì)中可見(jiàn)黑色素，腫瘤細(xì)胞表達(dá)HMB45、S-100、Melan-A。④促結(jié)締組織增生性癌:癌巢周圍見(jiàn)纖維組織明顯增生或伴玻璃樣變性，但間質(zhì)纖維細(xì)胞缺乏惡性細(xì)胞特征，且不表達(dá)上皮標(biāo)記物。⑤肉瘤樣間皮瘤:兩者的組織學(xué)特征和免疫組化特征對(duì)鑒別診斷作用有限，間皮瘤胸膜呈彌漫增厚，且不出現(xiàn)胸壁破壞性浸潤(rùn);而PC常表現(xiàn)為局限的肺周圍型腫塊破壞性侵入胸壁，肺實(shí)質(zhì)中有腫塊形成［7］。Padgett等［20］認(rèn)為，可能在鑒別診斷中有部分價(jià)值，84%間皮瘤中陽(yáng)性表達(dá)，而僅在8%肉瘤樣癌中表達(dá)。⑥炎性假瘤:需與富含炎性細(xì)胞的PC鑒別，炎性假瘤中梭形細(xì)胞異型不明顯，核分裂相罕見(jiàn)，表達(dá)纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞/樹(shù)突樣細(xì)胞標(biāo)記，而不表達(dá)上皮標(biāo)記物;而PC梭形細(xì)胞異型明顯，核分裂相多見(jiàn)，常表達(dá)上皮標(biāo)記物，而SMA、desmin較少表達(dá)。

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Pleomorphic carcinoma of the lung:A clinicopathological and immunohistochemical study of 33 cases

ZHU Wei，ZHANG Xin-hua，YU Bo，TU Pin，LIU Biao，ZHOU Xiao-jun
(Department of Pathology，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China)

Objective Pleomorphic carcinoma(PC)is a rare subtype of non-small cell lung cancer that presents a complex morphology and cellular component，challenging pathologists in its diagnosis and differential diagnosis.This study was to explore the clinical and histopathologic features，immunophenotypes and differential diagnosis of lung PC. Methods The clinicopathologic data of 33 cases of lung PC were retrospectively analyzed.A panel of antibodies including CKpan，CK7，CK5/6，34βE12，CK8/18，P63，TTF-1，napsin A，vimentin，desmin，and SMA were used for EnVision immunohistochemical staining.All the cases were followed up. Results Cough and hemoptysis，as the most common symptoms，occurred in 29 cases，and 21 of the patients were current-or ex-smokers(mean 956 cigarettes per year)，including 19 heavy smokers.Most of the tumors were located in the right and left superior，sized from 1.2 cm to 15.0 cm(mean 5.8 cm)in diameter.Microscopically，neoplastic epithelial cells and pleomorphic components，i.e.neoplasitc spindle cells and/or giant cells，were found in PC in 24 cases，and pleomorphic components only in the other 9.An adenocarcinoma component was observed in 19 cases，a squamous cell carcinoma component in 3，and a mixed adenocarcinoma and large cell carcinoma component in 2.Immunohistochecally，all neoplastic epithelial components showed diffuse and strongly positive staining for CKpan，and negative for vimentin，while the pleomorphic components in all the cases showed diffuse and strongly positive staining for vimentin，23 for CKpan，and 20 for CK8/18.CK7，TTF-1，P63，34βE12，naspin A and CK5/6 were also expressed in some of the cases.Regional lymph node metastasis were found in 8 cases，with malignant epithelial cells as the predominant metastatic components.Follow-up data were available in 25 cases，based on which the overall survival time was 1 to 74 months (median 6 months)，and the rates of 1-and 5-year survival were 44.4%and 10%，respectively. Conclusion Pleomorphic carcinoma of the lung usually occurs in older males，often seen in the upper lobes，and maybe associated with smoking.Most cases can bediagnosed by light microscopy alone，and immunohistochemical staining can aid to its diagnosis and differential diagnosis.

Lung neoplasm;Pleomorphic carcinoma;Immunohistochemistry

R734.2

A

1008-8199(2012)08-0831-05

210002南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院病理科［朱 薇(醫(yī)學(xué)碩士，現(xiàn)在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院工作)、張新華、余 波、涂 頻、劉 標(biāo)、周曉軍］

張新華，E－mail:zyzhangxinhua@yahoo.com.cn

2011-09-21;

2011-11-14)

(責(zé)任編輯:張 銳;英文編輯:羅永合)