張新昌,倪光夏,2,侯文珍,程瑩瑩

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,南京 210029;2.江蘇省第二中醫(yī)院,南京 210017)

突發(fā)性耳聾,又稱突發(fā)性聾或突聾,是指突然發(fā)生的,可在數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或3天以內(nèi),原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失,至少在相連的 2個(gè)頻率聽力下降20 dB以上。該病是臨床常見病、疑難病,屬于耳鼻喉科急癥。以40～60歲成年人發(fā)病率高,大多數(shù)病例為單耳患病,雙耳患病者占 7%～10%,雙耳同時(shí)發(fā)病者占0.2%～2%,性別和年齡的發(fā)病率并無明顯差異[1]。2009年德國(guó)調(diào)查的一項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)道該病的發(fā)病率已達(dá)到每年約為160例/10萬[2]。近年來中青年發(fā)病有上升趨勢(shì)。以突然聽力下降,甚至喪失,可伴有耳鳴、眩暈等為主要臨床表現(xiàn),給患者帶來極大痛苦,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

大量文獻(xiàn)報(bào)道,針灸治療突發(fā)性耳聾有較好療效,并具有操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉、安全無副反應(yīng)的特點(diǎn),但針灸方法眾多,臨床研究文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊,療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,同質(zhì)性較差。為全面了解針灸治療突發(fā)性耳聾臨床研究應(yīng)用狀況和存在問題,我們運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)和臨床流行病學(xué)方法,對(duì)臨床研究文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量分析,對(duì)其研究質(zhì)量總體水平做出評(píng)估,以指導(dǎo)臨床應(yīng)用及推廣。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)/半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。文中有提示性術(shù)語如“隨機(jī)分組”、“隨機(jī)”、“對(duì)照”等。②研究對(duì)象為臨床確診的突發(fā)性耳聾患者。③干預(yù)措施,治療組為傳統(tǒng)針刺、電針、艾灸、穴位注射、耳針、拔罐及特種針法等,或是以針灸為主的綜合治療。對(duì)照組為安慰劑、假針灸、中藥、西藥、空白對(duì)照或其他干預(yù)措施等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、病例報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)、綜述。②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅保留一篇。③碩士論文與發(fā)表文獻(xiàn)屬于同一試驗(yàn)的僅納入發(fā)表文獻(xiàn)。④排除包含病程大于6個(gè)月病例的文獻(xiàn)。⑤排除摻雜有其他耳部疾病(如耳毒性聾、藥物性聾等)病例的文獻(xiàn)。⑥合并重大疾病(此疾病與突發(fā)性耳聾有明顯相關(guān)性的)的文獻(xiàn)。⑦排除4種及4種以上不同針灸方法聯(lián)用的臨床研究文獻(xiàn)。

1.3 資料檢索

1.3.1 數(shù)據(jù)庫

CNKI(1979—2012.06)、VIP(1979—2012.06)、Pubmed(1966—2012.06)、Cochrane library(2012 年第6期）。

1.3.2 具體檢索詞及方法

中文檢索詞:疾病名稱為突發(fā)性耳聾、突發(fā)性聾、突聾、特發(fā)性聾、暴聾。干預(yù)措施名稱為針、針刺、針灸、灸、刺、電針、穴、穴位注射、放血、罐、耳穴、耳壓、耳針、穴位敷貼、穴位埋線、穴注。

英文檢索詞:idiopathic sudden sensorineural hearing loss、sudden deafness、sudden hearing loss、acupuncture、moxibustion、electroacupunc-ture、auricular acupuncture、cupping、point injection、point application、catgut-embedding therapy。

1.4 研究方法

1.4.1 數(shù)據(jù)提取與評(píng)價(jià)

根據(jù)臨床科研設(shè)計(jì)和循證醫(yī)學(xué)的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)原則和方法,對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)于檢索得到的文獻(xiàn),分別由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立地進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入與評(píng)價(jià),如有任何分歧,通過課題內(nèi)部討論或第三方仲裁來解決。

1.4.2 評(píng)價(jià)內(nèi)容

按照CONSORT for TCM對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括文獻(xiàn)檢出情況、一般情況、研究類型、組間均衡性報(bào)告、疾病診斷及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本含量估算、隨機(jī)化及隱蔽分組、對(duì)照組的設(shè)立情況、盲法的運(yùn)用情況、病例脫落及失訪、治療情況、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)報(bào)告等。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況

初檢中文數(shù)據(jù)庫480篇,外文數(shù)據(jù)庫23篇。剔除不相關(guān)文獻(xiàn)、干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)167篇,非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、病例報(bào)道的文獻(xiàn)94篇,綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討、實(shí)驗(yàn)研究、非針灸治療為主的、病程大于6個(gè)月、內(nèi)容相同的文獻(xiàn)137篇,最終獲得針灸治療突發(fā)性耳聾的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn) 105篇,均為中文文獻(xiàn)。圖1為不同年份文獻(xiàn)分布的數(shù)量。

圖1 針灸治療突發(fā)性耳聾臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)

2.2 當(dāng)前臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)存在的問題

2.2.1 是否有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

63篇(60.0%)采用1996年中國(guó)耳鼻咽喉科學(xué)會(huì)提出的《突發(fā)性耳聾診斷依據(jù)和療效分級(jí)》的標(biāo)準(zhǔn),24篇(22.9%)采用 2005年中國(guó)耳鼻咽喉科學(xué)會(huì)提出的《突發(fā)性聾的診斷和治療指南》,6篇(5.7%)采用中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。1篇采用《臨床聽力學(xué)》耳聽力障礙疾病診斷要點(diǎn),3篇參照《實(shí)用耳鼻喉科學(xué)》的療效標(biāo)準(zhǔn),納入的105項(xiàng)研究中,有20項(xiàng)(19.0%)設(shè)立了納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),14篇(13.3%)無明確說明診斷標(biāo)準(zhǔn)。16篇(15.2%)文獻(xiàn)自擬療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),有81篇(77.1%)未提及納入及排除標(biāo)準(zhǔn),這都有損研究結(jié)果的真實(shí)性和代表性,使文章的外推性受到一定影響,在臨床推廣中受到限制。

2.2.2 組間均衡性的比較

所納入研究中,有 23篇(21.9%)文獻(xiàn)未進(jìn)行組間均衡性的比較,這使得讀者無法確定各組之間的差異性有多大,進(jìn)而導(dǎo)致最終的試驗(yàn)結(jié)果也難以讓人信服。

2.2.3 樣本含量及估算

治療組＋對(duì)照組＜60的17篇,治療組＋對(duì)照組樣本含量在60～100之間為59篇,治療組＋對(duì)照組＞100的29篇。所有文獻(xiàn)均未說明樣本含量的估算過程,這也使得最終的試驗(yàn)結(jié)果受到影響。

2.2.4 隨機(jī)化及隱蔽分組

所有納入文獻(xiàn),其中 46篇(43.8%)簡(jiǎn)單介紹了按就診順序、隨機(jī)數(shù)字或拋硬幣來隨機(jī)分組。59篇(56.2%)僅提到隨機(jī)分組,無具體的隨機(jī)方法或是隨機(jī)工具的介紹。同時(shí)在提到按就診順序、隨機(jī)數(shù)字、拋硬幣字樣分組的文獻(xiàn)也未有具體分組操作方法的說明,均未提及患者對(duì)分組有異議時(shí)的處理方法。所有文獻(xiàn)均未提及隱蔽分組實(shí)施情況。這些都造成相應(yīng)的試驗(yàn)研究存在較大的選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn),造成組間均衡性較差,后期的試驗(yàn)結(jié)果比較意義不大。

2.2.5 盲法

所有納入文獻(xiàn)中,僅有2篇提及單盲,但未具體介紹在試驗(yàn)中的什么環(huán)節(jié),對(duì)誰施盲,這都使試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在較大的實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚,影響了試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果,進(jìn)而使得最終的試驗(yàn)結(jié)論可信度降低。

2.2.6 病例脫落及隨訪

納入的所有試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,僅有 5篇提到病例丟失及隨訪情況。其余文獻(xiàn)未介紹,我們無法得知每個(gè)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)是否是所有開始入組的病例,存在不完整資料偏倚風(fēng)險(xiǎn),使文章結(jié)論的質(zhì)量下降。

2.2.7 不良反應(yīng)報(bào)告

我們納入的105篇文獻(xiàn)中,除有8篇外,其余均未提及相應(yīng)試驗(yàn)進(jìn)行中是否出現(xiàn)不良反應(yīng),這對(duì)我們?cè)u(píng)估相應(yīng)干預(yù)措施的安全性造成影響。

2.2.8 統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用

所有的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中,有 38篇(36.2%)文獻(xiàn)未說明采用何種統(tǒng)計(jì)方法(僅僅提到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或P＜0.05),還有部分文獻(xiàn)使用不恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法,如以卡方檢驗(yàn)比較兩組等級(jí)資料,得出假陽性結(jié)果,夸大了治療作用。

2.3 研究結(jié)論

當(dāng)前國(guó)內(nèi)針灸治療突發(fā)性耳聾臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)設(shè)計(jì)存在諸多缺陷,主要體現(xiàn)在組間均衡性比較、樣本量估算、隨機(jī)化設(shè)計(jì)、盲法、病例脫失及隨訪、選擇性報(bào)告及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選擇等方面。研究質(zhì)量和文獻(xiàn)總體水平較低。因此,加強(qiáng)RCT設(shè)計(jì)和規(guī)范報(bào)告的培訓(xùn)和宣傳,開展大樣本、高質(zhì)量研究是今后工作的重點(diǎn),使得針灸治療突發(fā)性耳聾療效顯著的方法能得到廣大醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)可,進(jìn)而在臨床推廣使用。

3 討論

3.1 隨機(jī)不等于隨意

首先,隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要方法和基本原則之一。隨機(jī)化包括隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分組。隨機(jī)分組的原則即是使每一個(gè)受試者都有相等的概率被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M,最重要的就是為了防止對(duì)受試者的選擇或分配時(shí)人為的主觀因素的干擾,即控制、減少非試驗(yàn)因素的影響,避免選擇性偏倚,達(dá)到兩組之間的平衡,使兩組具有可比性。因此,隨機(jī)不是“隨意”,更不是“隨便”[3]。另外,隨機(jī)試驗(yàn)必須有隨機(jī)工具,如計(jì)算機(jī)軟件生成隨機(jī)數(shù)字,查隨機(jī)數(shù)字表,抽簽,拋硬幣等。因?yàn)?如果未使用隨機(jī)工具的方法對(duì)受試者進(jìn)行分配,肯定存在較大的選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)。而且使用了隨機(jī)工具,也需考慮什么時(shí)間采用,是在試驗(yàn)前還是試驗(yàn)中。隨機(jī)工具產(chǎn)生的隨機(jī)序列是在第一個(gè)受試者納入之前完成的,那種認(rèn)為“來一個(gè)受試者,現(xiàn)抽一個(gè)簽或是現(xiàn)查一個(gè)隨機(jī)數(shù)字”的方法都是錯(cuò)誤的。

3.2 隱蔽分組與盲法

隱蔽分組最早稱為盲法分組,指分組人員不知道受試對(duì)象的任何情況,避免因各種人為因素影響隨機(jī)分組造成選擇性偏倚的措施。實(shí)施隱蔽分組的關(guān)鍵就是隨機(jī)分組的實(shí)施者,可以是課題設(shè)計(jì)者、統(tǒng)計(jì)師,他們不知道誰將成為受試對(duì)象,并且不能參與納入受試對(duì)象。但是,國(guó)內(nèi)大多數(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)隱蔽分組過程,要么不描述,要么描述錯(cuò)誤的方法。其中最常見的就是隱蔽分組與實(shí)施盲法的混淆。

盲法指受試對(duì)象、試驗(yàn)實(shí)施者和結(jié)果測(cè)量者不知道受試對(duì)象分在何組,是一種避免實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的措施。盲法有單盲、雙盲和三盲,對(duì)受試對(duì)象、試驗(yàn)實(shí)施者和結(jié)果測(cè)量者三者之一實(shí)施盲法,稱為單盲;對(duì)其中兩者實(shí)施盲法,稱為雙盲;對(duì)三個(gè)環(huán)節(jié)均實(shí)施盲法即為三盲。關(guān)于盲法的對(duì)象,要根據(jù)試驗(yàn)過程及結(jié)局指標(biāo)的具體情況而定。從操作簡(jiǎn)便性和結(jié)果可信性上來說雙盲法為優(yōu),但并不是任何RCT試驗(yàn)都能實(shí)施[4]。針灸臨床治療過程中,由于針灸的特殊性,要做到對(duì)操作者施盲不可行,但對(duì)于結(jié)果測(cè)量者和統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)者,我們完全可以做到盲法,達(dá)到盲法測(cè)量的目的,這在一定程度上降低偏倚風(fēng)險(xiǎn),提高了結(jié)果的真實(shí)性。另外,對(duì)于“病死率”等客觀性結(jié)局指標(biāo),我們對(duì)結(jié)果測(cè)量者不實(shí)施盲法,對(duì)最終的結(jié)果統(tǒng)計(jì)亦不會(huì)影響。

3.3 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告規(guī)范

臨床試驗(yàn)論文撰寫的原則是讓讀者清楚了解整個(gè)試驗(yàn)過程,因此從開始納入研究對(duì)象到最后數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析的各個(gè)環(huán)節(jié)都須寫明具體操作及實(shí)施過程。

首先研究對(duì)象,都要有明確的、公認(rèn)的診斷及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),相應(yīng)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)也必不可少;其次隨機(jī)方法、隱蔽分組和盲法的敘述應(yīng)包括誰用什么方法產(chǎn)生的隨機(jī)序列,誰根據(jù)什么原則確定組別,分配序列表由誰保管,采用什么措施保密,誰被施盲,如何保證盲法的有效性等, 還有試驗(yàn)過程中患者依從性如何保證,脫失、剔除病例數(shù)量及相應(yīng)的原因;樣本量估算過程及統(tǒng)計(jì)方法的選擇;試驗(yàn)中不良反應(yīng)等,這些都需要在論文中明確寫出。具體報(bào)告規(guī)范可參考CONSORT聲明新的STRICTA標(biāo)準(zhǔn)包含的包含6項(xiàng)條目及17條二級(jí)條目[5]。

臨床試驗(yàn)報(bào)告的作者必須清楚地認(rèn)識(shí)到,發(fā)表一份臨床研究報(bào)告,尤其是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告,遠(yuǎn)非研究者一己之事,而是給廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的使用者和衛(wèi)生決策者提供臨床和衛(wèi)生政策決策的證據(jù),是關(guān)系到人民健康和生命安全的大事;不真實(shí)或不清楚地報(bào)告研究設(shè)計(jì)的類型和研究過程涉及倫理道德問題。因此我們希望未來各研究工作者開展針灸大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的同時(shí),能更加規(guī)范合理地報(bào)告試驗(yàn)方法、內(nèi)容及結(jié)果,進(jìn)而可以客觀地評(píng)估針灸療效的真實(shí)性,使得療效顯著的方法可以在臨床推廣使用,推動(dòng)針灸事業(yè)進(jìn)一步發(fā)展,造福廣大患者。

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