曹棉富，周代君綜述，欒 嘉，王清良審校

綜述

腫瘤干細(xì)胞的靶向治療策略

曹棉富，周代君綜述，欒 嘉，王清良審校

腫瘤干細(xì)胞理論的提出為惡性腫瘤的治療提供了新思路。腫瘤干細(xì)胞的靶向治療策略主要包括針對腫瘤干細(xì)胞的特異表面標(biāo)志;針對腫瘤干細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑;誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化;改變腫瘤干細(xì)胞的微環(huán)境。文中就腫瘤干細(xì)胞的靶向治療策略作一綜述。

惡性腫瘤;腫瘤干細(xì)胞;靶向治療

0 引 言

多年來，惡性腫瘤一直是生命科學(xué)界研究的熱點。目前關(guān)于惡性腫瘤的起源主要有2種觀點:基因突變學(xué)說和腫瘤干細(xì)胞學(xué)說。基因突變學(xué)說認(rèn)為，在內(nèi)因與外因的共同作用下，正常細(xì)胞發(fā)生突變導(dǎo)致原癌基因激活、抑癌基因抑制，從而導(dǎo)致腫瘤形成。該突變具有隨機性，所有的細(xì)胞均可突變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。近年來，腫瘤干細(xì)胞學(xué)說成為主導(dǎo)學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為，腫瘤的形成與生長是組織中極少量腫瘤干細(xì)胞無限增殖的結(jié)果，即腫瘤是一類干細(xì)胞疾病，腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的形成中處于中心地位［1］。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說的提出解釋了手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)手段治療腫瘤后易復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，同時也為惡性腫瘤的靶向治療提供了新的思路。文中主要對腫瘤干細(xì)胞的靶向治療策略作一綜述。

1 腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性

腫瘤干細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞群體中一類數(shù)目極少但具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞亞群，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移中起著十分重要的作用。它具有與正常干細(xì)胞相似的特征，也具有自身的獨特性。其生物學(xué)特性主要體現(xiàn)在以下幾方面:①具有自我更新能力和多向分化潛能;②存在Notch，Wnt，Shh等信號調(diào)節(jié)通路異常激活;③只需要極少量的腫瘤干細(xì)胞就能形成腫瘤的高致瘤性［2］;④具有強耐藥性，這與腫瘤干細(xì)胞膜上表達(dá)三磷酸腺苷結(jié)合盆(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運蛋白密切關(guān)系，這類蛋白能將抗腫瘤藥物、毒物等排出體外，從而使腫瘤對多種藥物耐藥［3］。

2 腫瘤干細(xì)胞的靶向治療

惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療手段主要包括手術(shù)切除、放療和化療。通過這些手段可消滅大部分的癌細(xì)胞，但無法從根本上治愈腫瘤，腫瘤依然有復(fù)發(fā)的可能。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說的提出為腫瘤的治療提供了新思路。只有殺滅腫瘤干細(xì)胞，才可能達(dá)到根治腫瘤的目的。目前針對腫瘤干細(xì)胞的靶向治療主要有以下4條思路。

2.1 針對腫瘤干細(xì)胞的特異表面標(biāo)志 腫瘤干細(xì)胞幾乎都有一些特異的表面標(biāo)志。通過結(jié)合腫瘤干細(xì)胞的特異表面標(biāo)志并殺傷腫瘤是腫瘤治療的重要途徑。長期以來，很多研究者都致力于尋找腫瘤干細(xì)胞的特異表面標(biāo)志，其中急性髓系白血病(acute myelocytic lenkemia，AML)干細(xì)胞特異表面標(biāo)志的發(fā)現(xiàn)取得了重大突破。AML干細(xì)胞的特異表面標(biāo)志有CD34+/CD38－、CD33、CLL-1等［4］，幾乎所有的AML干細(xì)胞均表達(dá)CD34+/CD38－，80%～90%的AML干細(xì)胞表達(dá)CD33［5－6］。其中針對CD33的抗體已成為治療AML的重要藥物，其代表藥物吉妥單抗于2000年通過了美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)。多期臨床試驗表明，抗CD33的單抗能有效抑制腫瘤的生長。除了在血液腫瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞特異表面標(biāo)志外，還在許多實體瘤中發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，如胰腺癌常見表面標(biāo)志物CD24、CD44、ESA［7］;卵巢癌常見標(biāo)志物 CA125、ER、PR［8］;肝癌常見標(biāo)志物CD90、CD133［9－10］;肺癌常見標(biāo)志物Sca-1+/CD45－/Pecam－/CD34+［11］;三陰性乳腺癌常見標(biāo)志物CK5/6、CK14、CK17和EGFR等［12］。這些標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為針對腫瘤干細(xì)胞的靶向治療提供了新途徑。

2.2 針對腫瘤干細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑 PI3K/Akt/ mTOR、Wnt、Notch、Hedgehog等信號通路的異常激活存在于多種腫瘤干細(xì)胞中，針對這些信號途徑進(jìn)行靶向治療成為了一種重要的手段。干擾PI3K/ Akt/mTOR信號通路的藥物有雷帕霉素及其類似物特癌適和依維莫司。它們并非直接與mTOR結(jié)合，而是通過結(jié)合mTOR的免疫親和素FK506而發(fā)揮抑癌作用［13］。干擾Wnt信號通路的有Wnt信號拮抗劑WIF1-Fc和sFRP1-Fc。Hu等［14］使用Wnt信號拮抗劑WIF1-Fc和sFRP1-Fc抑制Wnt信號通路后，造成了E2F1、cyclin D1、c-myc等分子的下調(diào)，促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的凋亡并降低了血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，通過抑制腫瘤血管形成而發(fā)揮了強有力的抗腫瘤活性。Hedgehog信號通路則包括Ptch、Smo、Fu、SuFu、Cos2和Gli等多種相關(guān)蛋白［15－16］，它的異常激活存在于髓母細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌、胰腺癌和小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤［17］，該通路的抑制物有環(huán)靶明、GDC-0449等。其中環(huán)靶明主要通過與Smo結(jié)合，抑制Smo的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制Hedgehog信號通路［18］;而GDC-0449也主要針對Smo，目前已進(jìn)入臨床試驗階段［19］。此外，Mueller等［20］在體外和體內(nèi)的胰腺癌模型上研究發(fā)現(xiàn)，單一抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路或單一抑制Hedgehog信號通路或單一化療均難以有效殺滅胰腺癌干細(xì)胞，而聯(lián)合環(huán)靶明/CUR199691抑制Hedgehog信號通路、雷帕霉素抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路和化療可降低胰腺癌干細(xì)胞數(shù)量至近乎檢測不到的水平。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化 與正常干細(xì)胞不同，腫瘤干細(xì)胞往往分化異?；蚍只茏瑁T導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化成熟，使腫瘤干細(xì)胞失去自我更新的繁殖能力，可有效抑制腫瘤生長。全反式維甲酸最早被用于腫瘤的促分化治療并取得了良好療效。Ohno等［21］研究發(fā)現(xiàn)，使用全反式維甲酸誘導(dǎo)分化治療急性早幼粒細(xì)胞白血病可使近90%的患者獲得完全緩解、70%以上患者獲得治愈。之后，誘導(dǎo)分化療法也逐漸應(yīng)用于實體瘤中。有文獻(xiàn)報道，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族的骨形態(tài)發(fā)生蛋白可通過作用于其IB型受體促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化，抑制其增殖，降低其致瘤性［22］。Yamashita等［23］發(fā)現(xiàn)抑瘤素M可促進(jìn)表皮細(xì)胞黏附因子陽性的肝癌干細(xì)胞分化，它主要通過作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3，導(dǎo)致干性相關(guān)基因表達(dá)下降和表皮細(xì)胞黏附因子、甲胎蛋白、細(xì)胞角蛋白19下調(diào)及清蛋白上調(diào)。

2.4 改變腫瘤干細(xì)胞的微環(huán)境 干細(xì)胞的微環(huán)境常用niche表示，即干細(xì)胞巢，包括niche細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和來源于 niche細(xì)胞的可溶性因子，其中niche細(xì)胞是主體［24－25］。干細(xì)胞niche通過與干細(xì)胞之間的直接或間接作用，發(fā)揮多重生物學(xué)效應(yīng)［25］:①鈣黏蛋白、整合素等黏附分子介導(dǎo)干細(xì)胞錨定于干細(xì)胞niche;②干細(xì)胞niche調(diào)控干細(xì)胞的更新和分化;③干細(xì)胞niche為干細(xì)胞提供一個保護(hù)性環(huán)境，使之不受外界影響。一旦某些原因引起微環(huán)境成分及功能的改變，就可能使正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)為腫瘤干細(xì)胞，導(dǎo)致惡性腫瘤的產(chǎn)生。因此，針對微環(huán)境的治療顯得尤為重要。Calabrese等［26］在荷瘤小鼠身上使用Erlotinib(選擇性的EGFR/ERBB1酪氨酸激酶抑制劑)或Bevacizumab(抗VEGF的單抗)等抗血管藥物后，腫瘤微環(huán)境中的微血管密度明顯下降，腫瘤干細(xì)胞的數(shù)目也隨之明顯降低。Balyasnikova等［27］研究發(fā)現(xiàn)，共培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞可使腫瘤細(xì)胞明顯減少，間充質(zhì)干細(xì)胞既可以抑制腫瘤干細(xì)胞增殖使其處于靜止?fàn)顟B(tài)，又可抑制其凋亡。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞主要作為藥物載體運用，而關(guān)于通過調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)而調(diào)控腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境的研究有待進(jìn)一步開展。

3 展 望

腫瘤干細(xì)胞理論為惡性腫瘤的治療提供了新思路。消滅腫瘤干細(xì)胞可有效治療腫瘤。然而，目前關(guān)于腫瘤干細(xì)胞研究還處于初級階段，有很多問題尚待解決。比如僅發(fā)現(xiàn)了少數(shù)特異性較高的標(biāo)志物，更多高特異性標(biāo)志物有待發(fā)現(xiàn);如何有效降低腫瘤干細(xì)胞的耐藥性;各信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑聯(lián)系的核心樞紐;靶向治療時對正常干細(xì)胞的殺傷的避免等。相信隨著腫瘤干細(xì)胞研究的不斷深入，在不久的將來，惡性腫瘤的靶向治療會取得新的突破。

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Strategies of targeting cancer stem cell to treat malignant tumors

CAO Mian-fu1，ZHOU Dai-jun1reviewing，LUAN Jia2，WANG Qing-liang3checking
(1.Company4of Student Brigade，2.Editorial Department of Journal of Third Military Medical University，3.Institute of Pathology of Southwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing400038，China)

The theory of cancer stem cell has opened a new perspective for the treatment of malignant tumors.And there are four ways to target cancer stem cell to treat malignant tumors:act on specific surface markers of the cancer stem cell，affect the signal transduction pathway of the cancer stem cell，induce the cancer stem cell and change the micro-environment of the cancer stem cell.

Cancer;Cancer stem cell;Targeted therapy

R730

A

1008-8199(2012)08-0886-03

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅4隊(曹棉富、周代君)，《第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報》編輯部(欒 嘉)，西南醫(yī)院病理研究所(王清良)

欒 嘉，E－mail:luanjia@gmail.com

2012-03-19;

2012-04-25)

(責(zé)任編輯:聞 浩;英文編輯:郭聯(lián)慶)