高麗新，孫 萍

（1.江西中醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330006；2.江中藥業(yè)股份有限公司，江西 南昌 330096）

泊洛沙姆為聚氧乙烯和聚氧丙烯構(gòu)成的一系列ABA型嵌段共聚物，包括30種以上不同的非離子表面活性劑。在藥劑學(xué)領(lǐng)域中，泊洛沙姆407是研究最多，應(yīng)用最廣的一種聚合物［1-2］。它具有表面活性的性質(zhì)，而且濃度為20%～40%的泊洛沙姆407水溶液具有受熱反向凝膠的性質(zhì)［3］，因此是近年來(lái)研究最深入的溫度敏感原位凝膠聚合物之一。

1 理化性質(zhì)

泊洛沙姆407是非離子型表面活性劑，為白色球狀顆粒，無(wú)味，可自由流動(dòng)，易溶于水、乙醇、酸、堿，對(duì)金屬離子穩(wěn)定。泊洛沙姆407具有特殊的反向熱膠凝作用，即低溫時(shí)（4°C～5°C）為液體，體溫下成為凝膠，一些小分子物質(zhì)能夠改變泊洛沙姆407溶液的相變溫度和凝膠強(qiáng)度［4］。胡潔等［5］對(duì)泊洛沙姆407水溶液的流變學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了研究，通過(guò)剪切速率觸變性實(shí)驗(yàn)、溫度敏感性實(shí)驗(yàn)和多次升溫后表觀黏度復(fù)原性實(shí)驗(yàn)得到了泊洛沙姆407各項(xiàng)流變學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明，隨著泊洛沙姆407水溶液濃度的提高，其由牛頓流體轉(zhuǎn)變?yōu)榧偎苄粤黧w，觸變性和膠凝溫度均逐漸降低（15.25%泊洛沙姆407可在體溫下形成凝膠）。這些研究為泊洛沙姆407作為凝膠劑基質(zhì)的應(yīng)用提供了可參考的流變學(xué)數(shù)據(jù)。

2 安全性

泊洛沙姆407作為一種無(wú)毒、無(wú)刺激性的藥用輔料已收載于美國(guó)藥典。對(duì)于P407的安全性，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，P407的用量在400mg·kg-1以下時(shí)，不會(huì)發(fā)生毒副反應(yīng)。李泊等［6］將泊洛沙姆407凝膠給昆明小鼠腹腔注射，通過(guò)觀察小鼠死亡率及血丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、總膽固醇及甘油三酯含量變化來(lái)了解泊洛沙姆407的急性毒性，結(jié)果顯示中、小劑量泊洛沙姆407對(duì)肝腎功能無(wú)影響，大劑量腹腔注射后小鼠有50%的死亡率，表明泊洛沙姆407是一個(gè)毒性較低的藥用輔料。Blonder等［7］對(duì)具有臨床療效的低劑量泊洛沙姆407能否引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高脂血癥進(jìn)行了研究，結(jié)果表明高劑量泊洛沙姆407可以使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生劑量依賴性高脂血癥，中、低劑量則不會(huì)發(fā)生血脂升高的現(xiàn)象，表明泊洛沙姆407可用在控釋給藥系統(tǒng)中。

馮紅云等［8］觀察了泊洛沙姆407在豚鼠體內(nèi)的生物降解與排出過(guò)程，以及對(duì)聽(tīng)泡結(jié)構(gòu)及功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆407對(duì)聽(tīng)泡組織無(wú)明顯致炎作用，對(duì)ABR閾值有暫時(shí)性影響，但未見(jiàn)耳蝸及前庭終器功能和結(jié)構(gòu)有不可逆性損傷。在此基礎(chǔ)上他們還觀察了圓窗局部灌注泊洛沙姆407對(duì)耳蝸功能和結(jié)構(gòu)的影響［9］，結(jié)果表明泊洛沙姆407圓窗灌注對(duì)ABR閾值有暫時(shí)性影響，但未對(duì)耳蝸功能和結(jié)構(gòu)起到持久性不可逆損傷，符合中、內(nèi)耳疾病的緩釋給藥治療的條件。

3 在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

泊洛沙姆407水溶性好，可以制備體溫敏感原位凝膠。目前，泊洛沙姆407作為一種理想的藥物輔料，在制劑中已被廣泛應(yīng)用。

3.1 在眼用制劑中的應(yīng)用

張建強(qiáng)等［10］以泊洛沙姆407為溫敏型材料制備乳酸環(huán)丙沙星眼用即型凝膠，并對(duì)該制劑的眼刺激性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，確定18%的泊洛沙姆407作為該眼用凝膠的基質(zhì)，且對(duì)兔眼無(wú)刺激，表明該制劑制備方法簡(jiǎn)單，劑量易于控制，展現(xiàn)出良好的眼部應(yīng)用前景。高斐等［11］通過(guò)研究以泊洛沙姆407為溫敏材料，制成的左氧氟沙星眼用凝膠的體外釋放試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該制劑制備方法簡(jiǎn)單，用藥劑量易于控制，表明泊洛沙姆407可用于眼用制劑中。包晗等［12］以泊洛沙姆407為基質(zhì)，制備成雙氯芬酸鈉眼用在體凝膠，并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示該眼用在體凝膠制劑，制備工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定可靠，質(zhì)量可控。

3.2 在鼻腔制劑中的應(yīng)用

近年研究發(fā)現(xiàn)，許多藥物經(jīng)鼻腔給藥的生物利用度高于口服給藥，而且隨著一些無(wú)毒、無(wú)刺激性的生物粘附劑（如卡潑姆等）的不斷發(fā)現(xiàn)，使鼻腔給藥制劑的研究更具前景。何茹［13］以泊洛沙姆407為材料，成功制備了適合鼻腔給藥的蒼耳子散溫敏鼻用凝膠劑，為中藥鼻腔給藥制劑的研究提供了借鑒。

3.3 在注射劑中的應(yīng)用

泊洛沙姆407作為一種新型緩控釋載體用于注射劑中，可以使藥物在給藥部位持久釋放，達(dá)到延長(zhǎng)藥效的作用。Veyries等［14］以25%的泊洛沙姆407制備了萬(wàn)古霉素凝膠注射劑，并對(duì)其藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明凝膠制劑與溶液劑相比，療效明顯延長(zhǎng)，且耐受性良好。Mansoor等［15］也用泊洛沙姆407制成了用于治療腫瘤的紫杉醇原位凝膠注射液，結(jié)果表明給藥后不僅腫瘤的生長(zhǎng)速率降低，而且動(dòng)物死亡率也大大減少。劉嘉琳等［16］將泊洛沙姆407與卡介苗聯(lián)合制成藥物緩釋劑型，與普通的卡介苗注射液相比，胸腺細(xì)胞凋亡率低，增殖指數(shù)高，且作用更持久，為泊洛沙姆407與卡介苗的聯(lián)合使用提供了依據(jù)。

3.4 在直腸給藥制劑中的應(yīng)用

Fawaz等［17］分別用羥丙甲基纖維素和泊洛沙姆407制備了奎寧直腸凝膠，并對(duì)兩種凝膠的體內(nèi)外研究情況進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩種凝膠對(duì)直腸黏膜沒(méi)有產(chǎn)生任何損傷，且兩種凝膠的平均消除半衰期之間不存在顯著性差異，都明顯長(zhǎng)于直腸溶液的半衰期。

3.5 在抗腫瘤制劑中的應(yīng)用

李柏等［18］將泊洛沙姆407作為斑蝥素瘤內(nèi)注射的載體，應(yīng)用超聲技術(shù)觀察泊洛沙姆407肝內(nèi)注射的動(dòng)態(tài)變化。研究結(jié)果表明，泊洛沙姆407溶液注射后，可以在注射部位停留數(shù)小時(shí)以上，消除了普通水溶液不能停留的缺點(diǎn)，可以更好地發(fā)揮藥效。并得出作肝內(nèi)注射時(shí)，泊洛沙姆407水溶液的體積分?jǐn)?shù)以25%為宜。在此基礎(chǔ)上，凌昌全等［19］還對(duì)去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋劑進(jìn)行了臨床療效觀察，在治療過(guò)程中僅有部分患者出現(xiàn)發(fā)熱及血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度增高的現(xiàn)象，其療效與肝動(dòng)脈化療栓塞治療并無(wú)差別，且在緩解臨床癥狀、提高生存質(zhì)量方面更具優(yōu)越性，表明泊洛沙姆407作為抗癌藥物的載體在腫瘤的臨床治療領(lǐng)域內(nèi)具有良好的應(yīng)用前景。

此外，泊洛沙姆407還可以作為疫苗的載體［20］、液體栓劑的基質(zhì)［21］以及增加口腔黏附給藥的生物黏附性［22］。

4 展望

由于泊洛沙姆407具有表面活性和反向熱凝膠的性質(zhì)，特別是能夠增加一些難溶性藥物的溶解度，所以在藥物制劑中得到了廣泛應(yīng)用。但泊洛沙姆407也有一些不足，如釋放較快、濃度變大時(shí)可對(duì)角膜造成損傷、生物黏附性一般等。為克服這些不足，一些研究者將泊洛沙姆407與其他制劑技術(shù)聯(lián)合使用來(lái)彌補(bǔ)單一技術(shù)的缺陷［23］，而在泊洛沙姆407的安全性方面仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究，從而使泊洛沙姆407使用更安全，應(yīng)用更廣泛。

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