周芳珍

廣西南寧市第五人民醫(yī)院 530001

哌羅匹?。╬erospirone）是一種安全有效的非典型抗精神病藥。由日本研制成功，于2009年在我國上市，數(shù)篇文章介紹了其化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理特性及國外臨床運用的情況［1～3］。近2年來在我國得到廣泛運用，主要用于精神分裂癥的治療。現(xiàn)將其運用情況綜述如下。

1 藥理作用

哌羅匹隆和利培酮、奧氮平、喹硫平等藥物一樣，屬非典型抗精神病藥，對中樞5－羥色胺2受體（5－H T2）和多巴胺2受體（D2）有較強的阻斷作用，對分裂癥的陽性癥狀及陰性癥狀也有效［2，3］。由于對這些受體有高度的選擇性，故由抗精神病性藥物治療引起的錐體外系反應(yīng)（EPS）輕微［2］。同時哌羅匹隆對5－H T1A受體的高親和力高，由于5－H T1A受體的激動效應(yīng)，故有明顯的抗焦慮、抗抑郁作用。另外，5－H T1A受體的激動作用還可以引起中樞皮質(zhì)多巴胺釋放，也可以降低神經(jīng)阻滯劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)并且能改善陰性癥狀群。因哌羅匹隆的半衰期短于利培酮、氟哌啶醇、奧氮平等藥物的半衰期，哌羅匹隆是治療老年性精神病、腦器質(zhì)性精神病及內(nèi)科疾病伴發(fā)精神障礙（譫妄）的首選［4，5］藥物。

2 藥物動力學(xué)

哌羅匹隆口服吸收快，經(jīng)肝臟內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物主要由尿排出。藥物在體內(nèi)的蓄積作用很小，YASUI－FURUKORI等［6］通過讓精神分裂癥病人服用哌羅匹隆后，于服藥前和服藥12h后測定其藥物濃度，結(jié)果表明哌羅匹隆易于吸收，也易于被清除。KITA M URA等［7］研究發(fā)現(xiàn)，哌羅匹隆主要由肝臟微粒體的細胞色素P450參與代謝，主要的酶有CYP2C8、CYP2D6和CYP3 A4。少量酮康唑（ketoconazole，CYP3 A4抑制劑）幾乎完全抑制了哌羅匹隆的代謝，即CYP3 A4酶生物活性可以被酮康唑抑制，故酮康唑聯(lián)合哌羅匹隆使用時將導(dǎo)致哌羅匹隆血藥濃度大幅度上升。而奎尼丁（quinidine，即CYP2D6抑制劑）對哌羅匹隆的代謝無明顯的影響。說明與肝臟的CYP2D6關(guān)系少，而CYP3 A4起主要作用，少部分代謝是由CYP2C8和CYP2D6完成的，因此在與影響這些酶活性的藥物合用時，注意調(diào)整哌羅匹隆的劑量，以免發(fā)生中毒。哌羅匹隆大部分在肝臟代謝，主要的代謝產(chǎn)物有10種左右，某些活性代謝產(chǎn)物可能在抗精神作用方面起重要作用，因為其血漿濃度明顯高于母藥濃度。哌羅匹隆僅僅有0.3%左右，以原型方式從尿中排泄，腎功能正常情況下不會因藥量變化引起排泄量改變，重復(fù)給藥也不會引起排泄方面的改變。SHIM A KURA等［8］對哌羅匹隆和其他藥物相互間的作用進行了研究，發(fā)現(xiàn)合并應(yīng)用的藥物如氟哌啶醇（haloperido1）、苯二氮卓類的藥物濃度很高時，會使肝臟微粒體對哌羅匹隆的代謝降低到45%～75%，而在濃度較低時則無影響。說明哌羅匹隆運用于興奮躁動、失眠的病人早期，可以合并小劑量的氟哌啶醇或苯二氮革類藥物治療。

3 臨床運用

哌羅匹隆是一種廣譜的非典型抗精神病藥，在國內(nèi)廣泛運用于急性和慢性、陽性癥狀和陰性癥狀的成人精神分裂癥病人的治療，并取得了滿意的療效，而對于兒童精神分裂癥及其他精神障礙的治療尚無足夠的臨床經(jīng)驗資料。

3.1 治療急性、慢性精神分裂癥獲得肯定的療效國內(nèi)文獻報道［9～14］，使用鹽酸哌羅匹?。▌┝繛?～48 mg／d）分別與氯氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑治療精神分裂癥進行對照研究，結(jié)果令人滿意。氯氮平治療分裂癥療效肯定，氯氮平與哌羅匹隆治療分裂癥對照研究，經(jīng)PANSS評分評定，結(jié)果顯示哌羅匹隆的有效率為（81.8%）與氯氮平的有效率（80.0%）療效相當，而不良反應(yīng)比氯氮平少，耐受性比氯氮平好。另外哌羅匹隆的療效與利培酮、奎硫平、阿立哌唑等非典型的抗精神病藥物的療效相當，不良反應(yīng)如肌張力增高、困倦、震顫、口干等不良反應(yīng)與利培酮、奎硫平、阿立哌唑相當，其不良反應(yīng)輕微，耐受力好。國外一項研究顯示［2］；使用哌羅匹?。?～48mg／d）治療精神分裂癥病人，在治療后2周開始見效，第8周末有效率為75%。另一項研究發(fā)現(xiàn)哌羅匹?。?～48mg／d）治療精神分裂癥70例與氟哌啶醇（2～12mg／d）治療分裂癥75例的對照研究，結(jié)果哌羅匹隆對陰性癥狀的療效明顯優(yōu)于氟哌啶醇，并且對大多數(shù)的陽性癥狀療效也優(yōu)于氟哌啶醇。國內(nèi)外研究提示哌羅匹隆治療分裂癥的常用劑量為（8～48）mg／d，一般治療劑量的哌羅匹隆治療男女性精神分裂癥病人療效顯著。8mg哌羅匹隆與1mg的利培酮、2mg的氟哌啶醇效價等同。

3.2 改善精神分裂癥的認知功能 多項臨床研究表明，哌羅匹隆不僅對精神分裂癥的陽性癥狀有效，同時可改善分裂癥的陰性癥狀和認知功能損害。精神分裂癥常常伴發(fā)認知功能損害，認知功能的損害不利其自知力和社會功能的恢復(fù)，對病人的生活質(zhì)量也有很大的影響。OJIM A等［15］在小鼠動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，哌羅匹隆可以促進小鼠腦DA的轉(zhuǎn)化、增加腦甘氨酸的含量和調(diào)節(jié)5－H T含量等。提示哌羅匹隆（治療劑量）對認知功能有改善作用。但MORI等［16］使用非典型抗精神病藥（包括哌羅匹隆）治療慢性精神分裂癥病人77例，治療4周后，病人的順時記憶、口頭工作記憶和精神癥狀的改善，利司哌酮對順時記憶和口頭工作記憶改善顯著，而奧氮平（olanzapine）對順時記憶亦改善顯著，哌羅匹?。?～48mg／d）對其也有改善，但停藥后順時記憶損害較前有所加重。因此有關(guān)哌羅匹隆對認知功能的改善作用提出了異議。國內(nèi)尚無文獻報道此項研究。

3.3 治療老年性精神病 國內(nèi)尚無足夠的臨床經(jīng)驗資料。國外報道，哌羅匹隆能明顯改善老年性精神病人的睡眠和飲食。YA M ASHIT A等報道［17］，原使用傳統(tǒng)抗精神病藥治療的老年精神分裂 （平均年齡61.4歲）病人86例，換用非典型抗精神病藥（包括哌羅匹?。┲委?周后，采用Pittsburgh睡眠質(zhì)量量表（PSQI）對病人的主觀睡眠質(zhì)量進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人的主觀睡眠質(zhì)量明顯改善，并且年齡愈大，主觀睡眠質(zhì)量改善愈明顯，提示非典型抗精神病藥（包括哌羅匹?。┛梢愿纳评夏昃穹至寻Y病人的睡眠質(zhì)量。學(xué)者研究還發(fā)現(xiàn)哌羅匹隆可以改善老年精神疾病病人的拒食行為。國外有報道2例老年人精神分裂癥應(yīng)用哌羅匹隆12mg／d治療第4天，病人的精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)，在6周末，PANSS總分減分率提高50%，陰性癥狀評分明顯降低，未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)，提示治療劑量的哌羅匹隆對急性期的老年性精神分裂癥有效，因例數(shù)少，有待進一步驗證。

3.4 抑郁癥的輔助治療作用 很多非典型抗精神病藥物具有阻斷多巴胺2受體及5－H T2受體的功能，是抑郁劑的增效劑［18］。因哌羅匹隆除了阻斷5－H T2受體和多巴胺2受體（D2）也是抑郁劑的增效劑。另外哌羅匹隆與其他非典型抗精神病藥物不同之處是，哌羅匹隆還是一個5－H T1A受體的激動劑，對改善焦慮和抑郁有效，雙重作用下，抗抑郁效果更明顯。YOSHINO等［3］使用哌羅匹隆和氟西汀合用對多巴胺釋放的影響作了研究，發(fā)現(xiàn)單用哌羅匹隆或氟西?。╢luoxetine）可使DA釋放比基線水平分別增加270% 和210% ，然而兩者合用卻可使DA的釋放比基線水平增加800%。研究表明哌羅匹隆可通過對5－H T受體的作用而增加氟西?。╢luoxetine）對DA釋放量影響，提示哌羅匹隆可作為對氟西汀治療反應(yīng)欠佳的抑郁癥病人的增效劑。

3.5 治療其他精神疾病 在某些國家，喹硫平、奧氮平、氯氮平等禁用于糖尿病病人，當老年性精神病譫妄時，由于交感神經(jīng)功能亢進等原因，血糖往往也會升高，故喹硫平、奧氮平、氯氮平等不宜用于該類譫妄病人的治療。國外研究使用哌羅匹隆治療老年性譫妄取得滿意效果。提出了哌羅匹隆是軀體疾病伴發(fā)精神障礙或器質(zhì)性譫妄（腦部疾病或軀體疾病所致）或老年性譫妄的首選藥物［4，5］。另一項研究提示哌羅匹隆治療分離性人格障礙有效（國內(nèi)尚無相關(guān)文獻報道），對動物的強迫性行為也有效，但尚無治療強迫癥病人的臨床資料。作者使用哌羅匹隆治療甲減所致精神障礙獲得滿意療效，無過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生。說明由于哌羅匹隆在治療內(nèi)分泌疾病所致精神障礙方面有其優(yōu)越性。

4 不良反應(yīng)及安全性

臨床研究表明哌羅匹隆有很好的安全性和耐受性［1，8～11］。一項臨床研究中健康志愿者口服少量哌羅匹隆后，其主要不良反應(yīng)為嗜睡，嗜睡的程度和劑量呈正相關(guān)，未出現(xiàn)EPS和眼球運動障礙，也無血壓、心率、呼吸、體溫和實驗室檢查異常。血清催乳素在2mg以上劑量時升高，4mg和8mg時升高程度更加明顯，服藥1～2h后催乳素水平達到高峰，服藥6～8h后恢復(fù)正常，致催乳素升高作用輕微；血清TSH、T3、T4、GH、L H 和FSH 無異常變化；心電圖無異常變化；腦電圖輕度改變與嗜睡有關(guān)。文獻［1］報道，將原使用的傳統(tǒng)抗精神病藥換用哌羅匹隆治療后，分裂癥病人其血催乳素水平降低而性激素水平未發(fā)生明顯變化，提示哌羅匹隆可以逆轉(zhuǎn)由傳統(tǒng)抗精神病藥引起的催乳素水平升高現(xiàn)象。有的報道哌羅匹隆的不良反應(yīng)發(fā)生率高于齊拉西酮，主要為靜坐不能、震顫、肌強直等［19］。較常見（即＞10%）的藥物不良反應(yīng)有：靜坐不能、震顫、肌強直、發(fā)音障礙、失眠、困倦等EPS等［1］。嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率比較低，如惡性綜合征（0.1%～5%）、不隨意運動（0.1%～5%）等。國外報道［20］1 例分裂癥合并糖尿病病人在使用哌羅匹隆聯(lián)合利培酮治療后誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒。提示糖尿病病人使用哌羅匹隆治療時，要注意藥物的相互作用。哌羅匹隆經(jīng)肝臟代謝，部分藥物經(jīng)腎排泄，因此肝、腎功能不全的病人慎用。

綜上所述，哌羅匹隆是一種作用于5－H T2A、多巴胺D2受體、5－H T1A受體的非典型抗精神病藥物，可顯著改善精神分裂癥病人的陽性癥狀、陰性癥狀，對伴發(fā)的焦慮抑郁和敵對性有明顯的作用，同時可以改善老年精神病病人的睡眠及飲食情況。哌羅匹隆能改善譫妄綜合征、分離性人格障礙、抑郁焦慮、強迫癥狀等［1］。其不良反應(yīng)輕微，特別是EPS和致催乳素升高作用輕微，病人耐受性良好。

［1］ 周小東，胡國勛，劉知源.介紹一種新型抗精神病藥物——鹽酸哌羅匹隆〔J〕.解放軍醫(yī)藥雜志，2011，23（1）：64－65.

［2］ 房茂勝，李樂華，翟金國，等.新型抗精神病藥：哌羅匹隆〔J〕.中國新藥與臨床雜志，2006，25（7）：548－549.

［3］ 涂繼瑩，左笑叢，李煥德.非典型抗精神病藥——哌羅匹隆〔J〕.中國臨床藥理學(xué)雜志，2007，23（2）：157－160.

［4］ Yoshino T，Nisijima K，Shioda k，et al.Perospirone，a novel atypical antipsychotic drug，potentiates fluoxetine－induced increases in dopamine levels via multireceptor actions in the rat medial prefrontal cortex〔J〕.Neuroscience Letters，2004，364（1）：16－21.

［5］ Masui T，Honma H，Kondo C，et al.Perospirone therapy in elderly patients with schizophrenia〔J〕.Seishin Shinkeigaku Zasshi，2003，105（10）：1247－1253.

［6］ Yasui－Furukori N，F(xiàn)urukori H，Nakagami T，et al.Steady－state pharmaeokinetics of a new antipsychotic agent perospirnoe and its active metabolite，and its relationship with prolactin response〔J〕.Ther Drug Monit，2004，26（4）：361－365.

［7］ Kitamura A，Mizuno Y，Natsui K，et al.Characterization of human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolismof perospirone〔J〕.Biopharm Drug Dispos，2005，26（2）：59－65.

［8］ SHIMAKURA J，TANI N，MIZUNO Y，et al.In vitro drugdrug interactions with perospirone and concomitantly administered drugs in human liver mierosomes〔J〕.Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2003，28（1）：67－72.

［9］ 余雪芹，蔣國慶，高芳.國產(chǎn)哌羅匹隆治療精神分裂癥的臨床研究〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（17）：1680－1681.

［10］ 張波，王雪，曹毅，等.鹽酸哌羅匹隆片與利培酮治療230例精神分裂癥的療效比較〔J〕.華西藥學(xué)雜志，2007，22（6）：707－708.

［11］ 田博，陸曉姿.哌羅匹隆與奎硫平對首發(fā)精神分裂癥治療的對照研究〔J〕.北方藥學(xué)，2011，8（10）：48－49.

［12］ 朱桂東，徐松泉，周云芳.哌羅匹隆與奎硫平治療首發(fā)精神分裂癥臨床對照〔J〕.醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，30（4）：477－478.

［13］ 孟風(fēng)華，李國蘭，冷樹東.鹽酸哌羅匹隆片治療首發(fā)精神分裂癥30例臨床觀察〔J〕.中國民康醫(yī)學(xué)，2010，22（9）：1119－1120.

［14］ 王瑞，王影.哌羅匹隆與阿立哌唑治療首發(fā)精神分裂癥的臨床對照研究〔J〕.醫(yī)學(xué)信息，2011，24（12）：210－211.

［15］ Ojima T，Itc C，et al.Effects of serotonin－dopamine antagonists on prepulse inhibition and neurotransmitter contents in the rat cortex〔J〕.Neuroci Lett，2004，366（2）：130－134.

［16］ Mori K，Nagao M，Yamashita H，et al.Effect of switching to atypical antipsychotics on memory in patients with chronic schizophrenia〔J〕.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2004，28（4）：659－665.

［17］ Yamahita H，Mori K，Nagao M，et al.Influence of agingon the improvement of subjective sleep quality by atypical alltipsychoticdrugs in patients with schizophrenia：comparison of middle－aged and older adults〔J〕.Am J Geriatr Psychiatry，2005，13（5）：377－384.

［18］ 汪開達.精神藥理學(xué)〔M〕.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：450.

［19］ 竇建軍，魏新貞，邊欣丑，等.齊拉西酮與哌羅匹隆治療精神分裂癥的療效分析〔J〕.河北醫(yī)藥，2011，33（18）：2814－2815.

［20］ Wilson DR，Dsouza L，Sarkar N，et al.New－onset diabetes and ketoacidosis with atypical antipsychotics〔J〕.Schizophr Res，2003，59（1）：1－6.