馮麗華 陳毅德 鄭志高 高應(yīng)勤

廈門市第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 廈門 361000

原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長［1］，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國肝癌發(fā)病人數(shù)占全球約55%［2］，對(duì)人民健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。由于肝細(xì)胞癌起病隱匿，進(jìn)展迅速，且常伴肝硬化，一旦發(fā)現(xiàn)多已為中晚期，大多數(shù)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。自然生存率不超過半年，5年生存率低于5%，目前尚無特別有效的治療手段［3］。以細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)為理論基礎(chǔ)的靶向治療是近期研究熱點(diǎn)，索拉非尼(sorafenib)是已被證實(shí)可延長晚期肝細(xì)胞癌患者總生存期的藥物，中藥華蟾素已應(yīng)用于多種腫瘤的輔助治療，鑒于以上因素及方便患者治療，本研究觀察口服索拉非尼聯(lián)合華蟾素片治療原發(fā)性中晚期肝癌的臨床療效、不良反應(yīng)以及患者生活質(zhì)量，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月—2012年7月經(jīng)我院確診為原發(fā)性肝癌中晚期的59例患者，符合“原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)”［4］。治療方案經(jīng)過會(huì)診，均為無手術(shù)及肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)指征或不愿接受手術(shù)及TACE治療、手術(shù)后復(fù)發(fā)的晚期肝細(xì)胞癌，并取得患者及家屬同意接受治療和隨訪。Karnofsky評(píng)分60分以上，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A至B級(jí)，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，均有可測(cè)量病灶。將患者隨機(jī)分為聯(lián)合組(n=30)和對(duì)照組(n=29)。聯(lián)合組男性25例，女性5例，平均年齡56.4歲；給予索拉非尼(德國拜耳公司生產(chǎn))400 mg，每日2次，華蟾素片(安徽金蟾生化股份有限公司生產(chǎn))4片，每日3次。對(duì)照組男性25例，女性4例，平均年齡55.8歲；給予單藥索拉非尼400 mg，每日2次。每月為1個(gè)治療周期，每2個(gè)周期行MRI等檢查評(píng)價(jià)療效。兩組間性別、年齡、腫瘤大小及合并肝硬化、門脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、Karnofsky評(píng)分、疼痛評(píng)分等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

按照美國癌癥研究所提出的實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)［5］，將療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，以CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)。

1.2.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)分級(jí)參照NCI-CTCAE National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events 3.0版。

1.2.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，凡KPS計(jì)分提高≥10分為改善，下降≥10分為惡化，提高或下降在10分內(nèi)為穩(wěn)定［6］。

1.2.4 止痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

疼痛強(qiáng)度采用數(shù)字評(píng)估法(number rating scales，NRS)，0為無痛，1~3為輕度疼痛，4~6為中度疼痛，7~10為重度疼痛。止痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CR為治療后 完全無痛；PR為疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；輕度緩解(minimal remission，MR)為疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾；無效(no remission，NR)為與治療前比較無疼痛減輕。以CR+PR計(jì)算疼痛緩解率 。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組C B R(7 6.7%)明顯高于對(duì)照組(51.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床療效比較Tab.1 Comparison of CBR between treatment group and control group(n)

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

兩組主要不良反應(yīng)均為手足皮膚反應(yīng)(hand-foot skin reaction)、腹瀉、高血壓、骨髓移植和肝功能異常等，本研究中患者均未因不良反應(yīng)而退出治療。聯(lián)合組較對(duì)照組腹瀉發(fā)生率高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組腹瀉多為1~2級(jí)，多在服用的前幾周明顯，且經(jīng)過口服易蒙停、補(bǔ)充腸道有益菌群和黏膜保護(hù)劑等治療后均可控制，且隨著時(shí)間延長，多可耐受，未見其他明顯的不良反應(yīng)。聯(lián)合組白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)指標(biāo)較對(duì)照組有明顯的改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組不良反應(yīng)比較Tab.2 Comparison of adverse reactions between treatment group and control group(n)

2.3 兩組生活質(zhì)量比較

聯(lián)合組Karnofsky評(píng)分改善率(60.0%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(31.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組生活質(zhì)量情況比較Tab.3 Comparison of the life quality between treatment group and control group(n)

2.4 鎮(zhèn)痛效果

聯(lián)合組疼痛緩解率(73.3%)明顯高于對(duì)照組(48.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組疼痛緩解率比較Tab.4 Comparison of cancer pain relief rate between treatment group and control group(n)

3 討 論

索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，通過抑制多種酪氨酸激酶而起到阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成的作用［7］。國際多中心的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究均顯示，索拉非尼能有效地阻止肝癌患者病情惡化，顯著延長晚期肝癌患者的生存時(shí)間［8-9］。采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療晚期惡性腫瘤是我國特有的方法之一，其中華蟾素目前已被臨床廣泛應(yīng)用于晚期惡性腫瘤的治療。陳華等［10］研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素注射液對(duì)人肝癌HepG-2細(xì)胞增殖具有抑制作用。鄭培實(shí)等［11］體外研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合華蟾素對(duì)離體肝癌細(xì)胞株SMMC-7721有協(xié)同抑制作用。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組CBR為76.7%，明顯高于對(duì)照組，較苑珩珩等［12］研究中的CBR(63.3%)有所增加，同時(shí)聯(lián)合組白細(xì)胞、肝功能和疼痛等情況明顯改善，生活質(zhì)量也明顯提高。并且兩藥均為口服用藥，簡單、方便，患者依從性好，避免長時(shí)間住院點(diǎn)滴，減輕了患者及家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，索拉非尼聯(lián)合華蟾素片可作為中晚期肝癌的一種較好的治療選擇。

［1］ALVESl R C, ALVES D, GUZ B, et al.Advanced hepatocellular carcinoma.Review of targeted molecular drugs［J］.Ann Hepatol, 2011, 10(1): 21-27.

［2］PARKIN D M, BRAY F, FERLAY J, et al.Estimating the world cancer burden: globocan 2000［J］.Int J Cancer, 2001, 94(2): 153-156.

［3］曹宇華, 羅和生.華蟾素治療晚期肝癌的臨床療效研究［J］.中國醫(yī)學(xué)文摘, 2007, 16(1): 18-19.

［4］中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì).原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華肝臟病雜志, 2000, 8(3): 135.

［5］THERASSE P, ARBUCK S G, EISENHAUER E A, et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors［J］.J Natl Cancer Inst, 2000, 92(3): 205-216.

［6］孫燕, 石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)［M］.5版.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2010: 239-242.

［7］ZHU A X.Development of sorafenib and other molecularly targeted agents in hepatocellular carcinoma［J］.Cancer, 2008, 112(2): 250-259.

［8］LLOVET J M, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al.Sharp investigators study group sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl J Med, 2008, 359(7): 378-390.

［9］CHENG A L, KANG Y K, CHEN Z, et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase Ⅲ randomized, double blind, placebo-controlled trial［J］.Lancet Oncol, 2009, 10(1): 25-34.

［10］陳華, 孫宇, 崔曉楠.華蟾素注射液對(duì)人肝癌HepG-2細(xì)胞DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的影響［J］.中國癌癥雜志, 2010, 20(3): 197-201.

［11］鄭培實(shí), 張陽, 蔣葵, 等.索拉非尼聯(lián)合華蟾素對(duì)離體肝癌細(xì)胞株SMMC-7721的協(xié)同抑制效應(yīng)觀察［J］.山東醫(yī)藥, 2011, 51(19): 69-70.

［12］苑珩珩, 白玉賢, 張婷婷, 等.以索拉非尼為基礎(chǔ)治療晚期肝細(xì)胞癌的療效和不良反應(yīng)臨床觀察［J］.中國癌癥雜志, 2012, 22(1): 52-55.