馮守昊 綜述 嵇慶海 王玉龍 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

頭頸部癌是人類常見的惡性腫瘤之一，其中大部分為鱗狀細(xì)胞癌，每年新發(fā)病例超過50萬［1］。早期的頭頸部鱗癌(head neck squamous cell carcinoma, SCCHN)經(jīng)過手術(shù)或者放射治療后均可獲得較好的治療效果，但由于病變部位隱蔽，難以早期發(fā)現(xiàn)，故多數(shù)患者就診時(shí)已為Ⅲ、Ⅳ期，此時(shí)單一的治療手段已不能保證療效，尤其是對(duì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性患者，同步聯(lián)合放化療雖能延長生存期，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)也隨之而來［2］。因此為了進(jìn)一步提高SCCHN的診治水平，必須探索新的治療手段。近年來，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)因在多種惡性腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，又與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，受到了研究者的廣泛關(guān)注。本文著重論述EGFR在SCCHN靶向治療方面的研究進(jìn)展。

1 EGFR靶向治療在惡性腫瘤中的最初應(yīng)用

EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，并且在全身多種腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)過表達(dá)，其中在SCCHN、結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)和非小細(xì)胞性肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中的表達(dá)率最高。故人們?cè)O(shè)想使用可與EGFR特異性結(jié)合的藥物，既能阻斷EGFR對(duì)腫瘤生長的促進(jìn)作用，又能靶向作用于腫瘤組織，減少全身不良反應(yīng)。EGFR靶向治療藥物最早應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)和NSCLC?；诙囗?xiàng)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，EGFR單克隆抗體西妥昔單抗(Cetuximab)于2004年2月被FDA批準(zhǔn)與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于mCRC，而酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefi tinib)則于2003年5月被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于鉑類和紫杉醇類化療無效的NSCLC［3］。但是不久研究者們發(fā)現(xiàn)這類藥物的療效卻不如理論中那么完美，大部分患者對(duì)其并不敏感。吉非替尼甚至在一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未能改善患者的生存期［4］，F(xiàn)DA也因此在2005年限制了吉非替尼的臨床應(yīng)用。事實(shí)證明只有某些患者才能從靶向治療藥物中獲益，而如何在治療前識(shí)別出這些患者則成為了目前EGFR研究的熱點(diǎn)。Karapetis等［5］分析了一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)的病理樣本結(jié)果，提出攜帶突變型K-ras蛋白的患者對(duì)西妥昔單抗顯著不敏感，故其可作為西妥昔單抗療效的陰性預(yù)測(cè)標(biāo)志物。這項(xiàng)研究結(jié)果標(biāo)志著EGFR靶向治療在經(jīng)歷了希望與失望后，開始進(jìn)入了生化標(biāo)志物指導(dǎo)藥物應(yīng)用的時(shí)代，接著將是針對(duì)每例患者的個(gè)體化治療。

由于EGFR靶向治療在CRC和NSCLC中的成功應(yīng)用，研究者們開始把研究方向投向同樣存在著EGFR高表達(dá)率的SCCHN。

2 EGFR在SCCHN中的表達(dá)

EGFR已被證實(shí)在多種上皮來源惡性腫瘤中存在過度高表達(dá)［6］。在SCCHN中的表達(dá)率達(dá)88.4%，過表達(dá)率為57%，并且與年齡、種族、腫瘤發(fā)生部位無關(guān)，而隨腫瘤的臨床分期上升而增高，提示EGFR可能對(duì)SCCHN預(yù)后有預(yù)測(cè)作用［7］。EGFR在癌細(xì)胞中的異常表達(dá)原因可能包括：①突變型p53及其表達(dá)失調(diào)；②EGFR基因第一內(nèi)含子微衛(wèi)星重復(fù)序列的多態(tài)性：其CA序列重復(fù)次數(shù)的增加伴隨EGFR mRNA含量的降低；③EGFR激活后降解減少：cortactin蛋白過表達(dá)被發(fā)現(xiàn)可抑制配體誘導(dǎo)的EGFR下調(diào)過程［8-10］。

3 EGFR靶向治療SCCHN的靶點(diǎn)選擇

根據(jù)EGFR的結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和表達(dá)特征，可能的靶點(diǎn)如下。

⑴阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：①減少EGFR配體的表達(dá)；②靶向阻斷EGFR與其配體結(jié)合；③抑制酪氨酸蛋白激酶活化；④阻斷優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上主要的信號(hào)分子(如Ras-MAPK、PI-3K/Akt、STATs)；⑤阻斷其他酪氨酸激酶受體對(duì)EGFR的交叉激活作用(如Src、MMPs、ADAMs)。

⑵減少EGFR的表達(dá)水平：①反義寡核苷酸技術(shù)阻斷mRNA翻譯(基因水平)；②阻斷某些蛋白質(zhì)分子對(duì)EGFR基因轉(zhuǎn)錄與翻譯過程的正相關(guān)作用(如p53，分子水平)；③加速EGFR降解(如cortactin蛋白)。

針對(duì)上述靶點(diǎn)研究較多的有單克隆抗體和酪氨酸蛋白激酶抑制劑(TKIs)，目前均已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。EGFR靶向治療藥物的應(yīng)用情況總結(jié)見表1。

4 靶向藥物治療SCCHN的臨床研究進(jìn)展

4.1 單克隆抗體

西妥昔單抗是EGFR單克隆抗體中研究最多的藥物，可與EGFR胞外區(qū)特異性結(jié)合，使其構(gòu)象發(fā)生變化，從而阻斷配體誘導(dǎo)的自身磷酸化作用，終止信號(hào)向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)，西妥昔單抗無論單藥或是與放化療聯(lián)合應(yīng)用都對(duì)SCCHN有治療作用［11-14］。2006年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)西妥昔單抗聯(lián)合化療治療局部晚期不能切除的SCCHN，同年3月EMEA批準(zhǔn)其與放療聯(lián)合治療局部晚期SCCHN。

根治性放療曾是進(jìn)展期SCCHN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。Bonner等［11］的一項(xiàng)樣本量為424例的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)放療相比，西妥昔單抗聯(lián)合高劑量放療可顯著提高局部進(jìn)展期SCCHN的療效。聯(lián)合治療組和單獨(dú)放療組的中位無進(jìn)展生存期(median progression free survival，mPFS)分別為17.1個(gè)月和12.4個(gè)月(P=0.006)，中位總生存期(median overall survival，mOS)為49個(gè)月和29.3個(gè)月(P=0.005)，并且西妥昔單抗不增加放療的不良反應(yīng)。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在使用靶向藥物治療SCCHN的探索中具有里程碑式的意義。2010年，Bonner等［12］對(duì)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)公布了5年生存率的數(shù)據(jù)，升級(jí)后的數(shù)據(jù)顯示：聯(lián)合治療組和單獨(dú)放療組的5年總生存率分別為45.6%和36.4%(P=0.018)。同時(shí)還觀察到一個(gè)有趣的現(xiàn)象，對(duì)于西妥昔單抗有G≥2皮疹反應(yīng)的患者，其總生存率比G=1皮疹反應(yīng)或者無皮疹的患者明顯提高(HR=0.49，95%CI：0.34～0.72，P=0.002)。原因可能是有皮疹反應(yīng)的患者，其體內(nèi)腫瘤的EGFR表達(dá)更高，對(duì)西妥昔單抗更加敏感。在將來，皮疹反應(yīng)也許可以作為一項(xiàng)SCCHN患者是否需要使用靶向藥物的檢測(cè)指標(biāo)，具體的判斷標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)一步研究。

表1 EGFR靶向治療藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀Tab.1 The application status of EGFR target-therapy drugs

對(duì)于放療無效或不能耐受放療，且失去手術(shù)機(jī)會(huì)的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、難治性SCCHN患者則必須求助于化療。在單獨(dú)化療的療效比較有限的情況下，加入西妥昔單抗可在一定程度上改善患者對(duì)化療的敏感性，更有效地控制疾病進(jìn)展。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ECOG)，比較了西妥昔單抗聯(lián)合化療與單純化療治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN的療效。結(jié)果西妥昔單抗可提高客觀緩解率(26% vs 10%，P=0.03)，但mPFS分別為4.2個(gè)月 vs 2.7個(gè)月(P=0.09)，mOS為9.2個(gè)月vs 8.0個(gè)月(P=0.21)［13］。另一項(xiàng)大樣本量臨床試驗(yàn)共入組了442例局部治療無效的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN患者，治療方案為實(shí)驗(yàn)組：西妥昔單抗+順鉑/卡鉑+5-FU，對(duì)照組：順鉑/卡鉑+5-FU，結(jié)果加入西妥昔單抗將mOS從7.4個(gè)月延長至10.1個(gè)月(P=0.04)，mPFS從3.3個(gè)月延長到5.6個(gè)月(P＜0.001)［14］，客觀緩解率也從20%上升至36%(P＜0.001)。需要注意的是，西妥昔單抗可能會(huì)增加敗血癥發(fā)生的危險(xiǎn)：聯(lián)合治療組有9例發(fā)生了敗血癥，而單獨(dú)化療組只有1例發(fā)生(P=0.02)。

以上一系列研究為西妥昔單抗聯(lián)合放療或者化療的耐受劑量、臨床效果、不良反應(yīng)提供了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但均存在一個(gè)重要的缺陷：只比較了聯(lián)合治療對(duì)單獨(dú)放化療的優(yōu)勢(shì)，而沒有將目前進(jìn)展期SCCHN的標(biāo)準(zhǔn)療法——同步放化療作為對(duì)照組。使得西妥昔單抗是否能真正進(jìn)入一線臨床仍然存疑。Pfister等［15］曾在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中試圖回答這個(gè)疑問，卻因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，使研究者不得不停止研究。盡管如此，這項(xiàng)試驗(yàn)還是給出了令人鼓舞的結(jié)果。在平均進(jìn)行了52個(gè)月的隨訪后，3年總生存率為76%，無進(jìn)展3年生存率為56%，3年疾病局部控制率為71%，高于Wendt等［16］的報(bào)道。因此，研究者肯定了西妥昔單抗聯(lián)合放化療的療效，同時(shí)也指出聯(lián)合治療的安全劑量和治療方案仍需進(jìn)一步探討。

K a o 等［17］對(duì)聯(lián)合治療的方案進(jìn)行了嘗試，對(duì)3 3 例ⅣA期、ⅣB期以及高危Ⅲ期的SCCHN患者給予同期整合補(bǔ)量調(diào)強(qiáng)放療(simultaneous integrated boost- intensity modulated radiation therapy，SIB-IMRT)，同時(shí)給予5-FU(600 mg/m2)，羥基脲(500 mg每天2次) 以及西妥昔單抗(250 mg/m2)。其2年的局部控制率，遠(yuǎn)處控制率，無腫瘤生存率以及總生存率分別為83%、79%、69%和86%。令人欣喜的是無嚴(yán)重的急慢性G≥4的不良反應(yīng)發(fā)生。

因?yàn)樯鲜鰢?yán)重不良反應(yīng)的存在，Na等［18］選擇在體外實(shí)驗(yàn)中研究西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和放療對(duì)SCCHN細(xì)胞株的殺傷效果。結(jié)果證實(shí)加入西妥昔單抗后，7株癌細(xì)胞株中5株表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，2株表現(xiàn)強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)，且療效與西妥昔單抗的濃度呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，即聯(lián)合治療在體外對(duì)SCCHN細(xì)胞株有顯著的殺傷效果。Merlano等［19］對(duì)快速交替放化療治療進(jìn)展期頭頸部腫瘤的研究在另一方面為聯(lián)合治療指出了一條可行之路，其結(jié)果表明在獲得相似的3年生存率的同時(shí)，交替化療和放療(alternating chemotherapy and radiotherapy，ACR)的不良反應(yīng)要小于同步放化療，從而可能取代同步放化療聯(lián)合西妥昔單抗。

目前放射治療腫瘤組(RTOG)已啟動(dòng)一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較同步放化療聯(lián)合西妥昔單抗與單純同步放化療治療SCCHN的效果(RTOG 0522)，共有895例Ⅲ、Ⅳ期SCCHN患者參與，但初步結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療并沒有使患者受益，且增加了黏膜炎和皮疹的發(fā)生率。長期的隨訪仍在進(jìn)行中［20］。

E G F R 單克隆抗體還包括帕尼單抗(panitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)和zalutumumab。

帕尼單抗是完全人源化的抗EGFR單克隆抗體，在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中(n=19)，研究者使用帕尼單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇和IMRT治療局部進(jìn)展期SCCHN患者，研究顯示化療的不良反應(yīng)患者能夠耐受，并且顯示了很好的療效：所有的患者至少都達(dá)到了部分緩解(partial response，PR)，在21個(gè)月的中位隨訪期中，19例患者中有18例(95%)仍然保持無瘤生存［21］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(PRISM)評(píng)估了化療后給予帕尼單抗對(duì)轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性SCCHN患者的治療效果(n=52)，中期的安全分析提示：最常見的不良反應(yīng)是皮疹、乏力、低鎂血癥、惡心(超過10%的患者發(fā)生)［22］。帕尼單抗治療SCCHN的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，已完成的目前只有1項(xiàng)。順鉑+5-FU+/-帕尼單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN(n=657)。與單純化療相比，聯(lián)合帕尼單抗并沒有明顯增加mOS(11.1個(gè)月 vs 9.0個(gè)月，P=0.14)，但是mPFS有所延長(5.8個(gè)月 vs 4.6個(gè)月，P=0.004)［23］。更多的帕尼單抗聯(lián)合放化療治療進(jìn)展期SCCHN患者的Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其結(jié)果令人期待。

尼妥珠單抗的抗腫瘤作用在鼻咽癌、SCCHN、膠質(zhì)瘤等已被廣泛研究，一項(xiàng)藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)證實(shí)尼妥珠單抗聯(lián)合放療能被無法切除的SCCHN患者很好地耐受，且在不產(chǎn)生皮疹反應(yīng)的情況下，10例患者中的9例達(dá)到了客觀緩解［24］。 最近一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明其聯(lián)合放療對(duì)進(jìn)展期SCCHN患者有效，且延長了生存期：接受尼妥珠單抗+放療的一組患者，完全緩解率為59.5%，而接受安慰劑+放療的一組為34.2%(P=0.038)；mOS分別為12.5月vs 9.5個(gè)月(P=0.049)［25］。本院將尼妥珠單抗聯(lián)合5-FU/順鉑用于可切除SCCHN患者術(shù)前或放療前的誘導(dǎo)化療，能有效地降低腫瘤分期，更有利于保存患者的器官，并且藥物不良反應(yīng)患者也能耐受［26］。

進(jìn)展期SCCHN是Zalutumumab的主要研究方向，并在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示了良好的前景。而在一項(xiàng)對(duì)鉑類不敏感的SCCHN患者的Ⅲ期臨床研究中(n=286)，接受Zalutumumab+甲氨蝶呤的實(shí)驗(yàn)組與只接受甲氨蝶呤的對(duì)照組相比，其PFS延長(HR=0.63，95%CI：0.47-0.84，P=0.001 2)，但mOS未延長。且靶向藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)也增加［27］。

4.2 TKIs

TKIs可選擇性與EGFR的胞內(nèi)區(qū)結(jié)合并使其異構(gòu)，失去原有的酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤生長。在SCCHN的治療方面，吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)是目前研究較多的TKIs。

Cohen等［28-29］在2003年與2005年進(jìn)行了兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，分別比較了500 mg/d(n=52)和250 mg/d(n=70)吉非替尼單藥治療手術(shù)及放療無效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性SCCHN患者的療效，結(jié)果客觀緩解率為10.6% vs 1.4%，DCR為53% vs 33%，mOS為8.1個(gè)月vs 5.5個(gè)月，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。由此推測(cè)吉非替尼對(duì)SCCHN有治療作用，且其抗腫瘤活性為劑量-效應(yīng)相關(guān)。Hainsworth等［30］用誘導(dǎo)化療+吉非替尼聯(lián)合同步放化療治療了62例進(jìn)展期SCCHN患者，經(jīng)過平均33個(gè)月的隨訪，無進(jìn)展3年生存率和3年疾病控制率與不加入吉非替尼的誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療相比無顯著提高，且同時(shí)伴有不良反應(yīng)的發(fā)生率上升。而Gregoire等［31］的結(jié)果也令人失望。他們采用250 mg/d或500 mg/d的吉非替尼聯(lián)合同步放化療治療未轉(zhuǎn)移的、不能手術(shù)切除的且之前未接受治療的Ⅲ、Ⅳ期SCCHN患者，發(fā)現(xiàn)雖然大多數(shù)患者能夠耐受吉非替尼，但2年局部疾病生存率沒有明顯差異。綜合考慮治療收益和不良反應(yīng)，吉非替尼在進(jìn)展期SCCHN中的應(yīng)用仍存在爭議，需要進(jìn)一步多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

厄洛替尼是另一種可應(yīng)用于進(jìn)展期SCCHN的TKIs。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，厄洛替尼單藥應(yīng)用或聯(lián)合鉑類化療藥物可提高疾病的控制率及延長患者生存期，不良反應(yīng)可被耐受［32］。Herchenhorn等［33］的一項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)則肯定了厄洛替尼聯(lián)合放化療治療進(jìn)展期SCCHN的療效和安全性，最常見的不良反應(yīng)為惡心(27%)、嘔吐(20%)，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)建立了良好基礎(chǔ)。Kao等［34］對(duì)厄洛替尼的最大耐受劑量方面進(jìn)行了有益的探究，認(rèn)為每日150 mg厄洛替尼聯(lián)合塞來昔布和放療，對(duì)于SCCHN患者是一個(gè)可行的并有臨床效果的治療方法。Gilbert等［35］采用每日150 mg厄洛替尼聯(lián)合每日低劑量的放化療，同樣證實(shí)該劑量是有效的并可以被患者很好的耐受。

4.3 其他可能的靶點(diǎn)研究進(jìn)展

4.3.1 下游信號(hào)分子

盡管下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通路繁多而復(fù)雜，但研究者發(fā)現(xiàn)某些信號(hào)分子在腫瘤細(xì)胞中呈異?；罨蛘吒弑磉_(dá)。因此以這些信號(hào)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究也開始展開。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的有：抗Ras化合物，包括SCH-66336、L-778123和R115777等，MEK抑制劑PDI84352。尚處在基礎(chǔ)研究階段的有：Raf抑制劑KF25706、KF58333，PKC抑制劑UCN-101等。

4.3.2 反義寡核苷酸技術(shù)

反義寡核苷酸技術(shù)是利用反義寡核苷酸在mRNA水平抑制信號(hào)分子的表達(dá)，目前主要的目標(biāo)分子為STAT-3和STAT-5b。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在異種皮移植模型的瘤體中，用反義寡核苷酸下調(diào)STAT-3和STAT-5b水平均可使腫瘤生長受抑制［36-37］。

5 EGFR靶向治療的耐藥機(jī)制

盡管EGFR在大多數(shù)SCCHN細(xì)胞中呈過度表達(dá)，但是臨床上卻發(fā)現(xiàn)一部分患者對(duì)EGFR靶向治療不敏感。這種耐藥現(xiàn)象的存在阻礙了靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用，因此獲得了研究者們的關(guān)注。目前認(rèn)為可能的耐藥機(jī)制包括：①突變型EGFR的表達(dá)：這些與EGFR結(jié)構(gòu)相似的突變體與單克隆抗體的結(jié)合能力較低，且可以不依賴配體結(jié)合持續(xù)進(jìn)行自體磷酸化，因此這些受體的表達(dá)水平上升往往意味著腫瘤細(xì)胞對(duì)單克隆抗體類藥物的耐藥性增加。研究較多的此類受體有EGFRvⅢ和T790M。這是EGFR靶向治療獲得性耐藥的主要機(jī)制。②非EGFR依賴的下游信號(hào)分子激活：其主要原因?yàn)槠渌荏w交叉激活(G蛋白偶聯(lián)受體、胰島素樣生長因子受體-1、HER-2/HER-3)和基因突變導(dǎo)致下游信號(hào)分子組成性表達(dá)(KRAS突變、Akt分子、STAT-3/5分子)，這是EGFR靶向治療原發(fā)性耐藥的主要機(jī)制。③EGFR配體的過表達(dá)：在與單克隆抗體的競(jìng)爭中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，雖然增加藥量可能逆轉(zhuǎn)這種作用，但同時(shí)帶來的不良反應(yīng)也將上升。④激活后EGFR降解減少：cortactin蛋白可通過影響細(xì)胞骨架的組成和解聚，下調(diào)EGFR激活后的內(nèi)吞和降解。靶向治療藥物對(duì)此沒有作用［8,38］。

6 EGFR靶向治療的療效預(yù)測(cè)與患者選擇

如何用分子手段標(biāo)志出對(duì)EGFR靶向治療敏感的患者群體，目前其在CRC和NSCLC中的研究已取得了一些進(jìn)展。

K-ras是目前EGFR靶向治療CRC中最重要的分子標(biāo)志，研究表明突變型K-ras攜帶者在CRC患者中約占42.3%，這部分患者對(duì)西妥昔單抗的敏感性很低，在最佳支持療法中加入西妥昔單抗并不能延長此類患者的mPFS(1.8個(gè)月vs 1.8個(gè)月)和mOSR(4.5個(gè)月vs 4.6個(gè)月)［5］。故EMA不推薦在攜帶突變型K-ras的CRC患者中使用西妥昔單抗。而野生型K-ras患者中可能的分子標(biāo)志物包括：① Ras-MAPK通路中的效應(yīng)分子，如BRAF、NRAS。② PI3K–AKT 通路中的PTEN、mTOR；③EGFR配體標(biāo)志物EREG和AREG等［39］。在接受TKIs治療的NSCLC患者中突變型EGFR是主要的陽性療效預(yù)測(cè)分子，75%突變型EGFR攜帶者對(duì)吉非替尼或厄洛替尼敏感。NSCLC患者的其他分子標(biāo)志物包括：EGFR基因擴(kuò)增、MET基因擴(kuò)增和K-ras［40］。

盡管許多分子標(biāo)志物在CRC和NSCLC中積累了許多研究成果，其中一些也已經(jīng)為臨床所常用，但并不意味著其在SCCHN中同樣適用。例如突變型EGFR在NSCLC患者療效預(yù)測(cè)中十分重要，但突變型EGFR在SCCHN患者中十分罕見，故無法作為有效的預(yù)測(cè)分子。SCCHN中可能的分子標(biāo)志物如表2［38,41-43］。

表2 EGFR靶向治療SCCHN可能的療效預(yù)測(cè)分子Tab.2 The potential therapy-prediction molecules of EGFR target-therapy drugs for SCCHN

7 展望

盡管EGFR靶向治療SCCHN顯示出了誘人的前景，但是目前仍作為二、三線的輔助藥物，在其得到廣泛應(yīng)用前需要解決如下問題：①特異性和有效性有待更多大規(guī)模設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)證實(shí)，同時(shí)進(jìn)一步降低聯(lián)合治療的不良反應(yīng)。②探索新的聯(lián)合用藥方式。③通過檢測(cè)分子標(biāo)志物了解患者的耐藥機(jī)制，針對(duì)性地多藥聯(lián)合克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性。④探索不同人群對(duì)不同靶向治療方式的獲益情況，從而建立個(gè)體化治療體系。

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