胡 堅(jiān)

自法國學(xué)者Hadchouel等[1]首次在兒科報(bào)道了幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）以來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)最早由Boone在第一屆美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ARA）會(huì)議上所報(bào)道的臨床資料[2]和不斷發(fā)現(xiàn)的臨床病例進(jìn)行了大量的臨床與試驗(yàn)研究，并將其并入噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）的病因分類中[3]。這些發(fā)現(xiàn)和臨床病理研究，包括對(duì)HLH免疫遺傳學(xué)和免疫病理學(xué)的深入研究，逐步加深了臨床風(fēng)濕病學(xué)科醫(yī)生對(duì)MAS的認(rèn)識(shí)，早識(shí)別、早干預(yù)的治療可明顯降低并發(fā)此綜合征患者的病死率。國內(nèi)最早的病例報(bào)道[4]和隨后的集中報(bào)道則見于近年[5-7]。作為具有強(qiáng)烈免疫應(yīng)答復(fù)雜背景的MAS多見于近年來被認(rèn)為固有免疫應(yīng)答起動(dòng)為主的Still病，即兒童期全身型起病的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（soJIA）/幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（JRA）和成人型Still病[6-8]，也有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和皮肌炎等自身免疫疾病為背景的病例報(bào)道[8-11]。由HLH病因分類中可以看出，在眾多已經(jīng)確立的單基因或遺傳表型迥異的疾病中，可能存在相關(guān)的遺傳性或獲得性免疫應(yīng)答缺陷[10]。作為HLH病因分類的特殊原因的自身免疫性疾病，保留了MAS的定義。筆者就作為自身免疫性疾病的MAS的研究談一點(diǎn)粗淺的認(rèn)識(shí)。

1 MAS與HLH：相似與相同

1.1 臨床免疫學(xué) 最早的關(guān)于吞噬紅細(xì)胞的網(wǎng)狀巨噬細(xì)胞在噬血細(xì)胞綜合征中作用的認(rèn)識(shí)可追溯到20世紀(jì)30年代后期，但對(duì)衍生于HLH的MAS的病理生理學(xué)機(jī)制仍然缺乏完整的認(rèn)識(shí)。目前，主要的臨床免疫發(fā)現(xiàn)是：（1）高水平的T細(xì)胞驅(qū)使巨噬細(xì)胞刺激炎癥因子類和細(xì)胞因子，包括干擾素（IFN）-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）。（2）表達(dá)T細(xì)胞核心作用和具有診斷與預(yù)后意義的白細(xì)胞介素（IL）-2受體（CD25）。（3）部分巨噬細(xì)胞驅(qū)使的促炎因子，包括IL-6、IL-12、IL-18和腫瘤壞死因子（TNF）-α。（4）在肝組織中發(fā)現(xiàn)的與CD68+細(xì)胞相關(guān)的TNF-α和IL-6的強(qiáng)烈表達(dá)[12]。（5）骨髓和淋巴組織中CD163+吞噬血細(xì)胞的巨噬細(xì)胞顯著增殖。（6）并未發(fā)現(xiàn)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）在噬血細(xì)胞綜合征初始階段的作用[13]。（7）通過CpG DNA刺激Toll樣受體（TLR）-9模擬產(chǎn)生MAS的研究提示炎癥性疾病合并MAS與慢性固有免疫活化基礎(chǔ)有關(guān)，而與原發(fā)性HLH相關(guān)的遺傳缺陷無關(guān)[14]。在這些發(fā)現(xiàn)中，值得關(guān)注的是CD163+吞噬血細(xì)胞的巨噬細(xì)胞顯著增殖。通常，CD163是經(jīng)典意義上的抗炎表型表達(dá)，與巨噬細(xì)胞分化通路有關(guān)。以兒童期Still病/soJIA為例，似乎看上去與其病理作用相悖。（8）在獲得性或反應(yīng)性HLH，NK細(xì)胞活性有時(shí)會(huì)表現(xiàn)出時(shí)間性起伏變化（fluctuate over time）。

1.2 免疫遺傳學(xué) 相比原發(fā)性HLH，如家族性穿孔素基因缺陷等，自身免疫病相關(guān)的MAS的免疫遺傳學(xué)研究制約于多因素致病而尚未得到有意義的發(fā)現(xiàn)。已確認(rèn)的遺傳性HLH，見表1。代表性的單基因缺陷病雖然部分屬于原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID），卻均可發(fā)生HLH。然而，在自身免疫病相關(guān)的MAS患者中還未得到相關(guān)的遺傳學(xué)資料。

2 臨床特征與診斷

2.1 HLH的基本特征 可以通過2004 HLH的診斷分類和診斷的判定標(biāo)準(zhǔn)獲得HLH的基本臨床特征[13]。需要指出的是，組織病理發(fā)現(xiàn)吞噬血細(xì)胞的基本條件是吞噬2系以上血細(xì)胞，以區(qū)別生理狀態(tài)下的吞噬清除現(xiàn)象，除常見的骨髓組織以外，脾臟內(nèi)及血涂片中吞噬血細(xì)胞的組織細(xì)胞涂片可參見Behrens等[14]的研究報(bào)道。同時(shí)，組織中未發(fā)現(xiàn)吞噬血細(xì)胞的現(xiàn)象不能作為否定條件。修正的HLH診斷指南，見表2。

2.2 自身免疫疾病相關(guān)的MAS 多種風(fēng)濕性疾病均有合并MAS的臨床報(bào)道。主要有皮肌炎、川崎病*、SLE**、成人期起病的Still病、強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病、附著點(diǎn)炎關(guān)節(jié)炎、未分化結(jié)締組織病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及兒童期起病的Still病***等（*個(gè)數(shù)多少代表病例報(bào)道集中情況）。在這些疾病中，有的根本就是異質(zhì)性的。soJIA合并MAS的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表3。當(dāng)MAS出現(xiàn)時(shí)，無論是起病之初，還是在疾病的進(jìn)程中，原發(fā)病的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)或加強(qiáng)或矛盾的現(xiàn)象時(shí)需要臨床醫(yī)生仔細(xì)辨別。如Still病合并MAS時(shí)，其判定條件的一些項(xiàng)目“不增高就是問題”常是重要的早期發(fā)現(xiàn)，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)，以及血沉；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)常提示其嚴(yán)重性，而血清鐵蛋白升高通常又是Still病活動(dòng)期的特征，因此，還要分析鐵蛋白定量水平升高的程度和速率。由于SLE可影響血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的特殊性，更需要臨床醫(yī)生根據(jù)免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)指標(biāo)來進(jìn)行判斷，如血清鐵蛋白、血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和乳酸脫氫酶（LDH）的異常升高等，同時(shí)要考慮SLE自身相關(guān)的活動(dòng)性標(biāo)志[15]。無論哪種風(fēng)濕性疾病，一旦出現(xiàn)與發(fā)熱伴隨的嚴(yán)重的進(jìn)行性肝損傷，尤以LDH和AST早期明顯升高（可高于正常值數(shù)十倍甚至百倍以上）為特征，以及出現(xiàn)凝血機(jī)制障礙時(shí)，都應(yīng)考慮MAS可能已發(fā)生，而不應(yīng)簡單理解為噬肝病毒感染相關(guān)的肝衰竭[12]。

表1 已確認(rèn)的遺傳性HLH

表2 修正的HLH診斷指南

表3 soJIA合并MAS的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.3 相關(guān)誘因 無論是原發(fā)性HLH還是繼發(fā)自身免疫病的MAS，感染和藥物等相關(guān)誘因可能是此綜合征重要的患病條件，與HLH有關(guān)的促發(fā)因素，見表4。甚至是具有誘發(fā)自身免疫現(xiàn)象的肺炎支原體感染（肺炎）所表現(xiàn)的嚴(yán)重的、感染相關(guān)性HLH在臨床也并非少見[16]，及時(shí)的抗炎治療能更好地加快臨床轉(zhuǎn)歸。

表4 推測(cè)與HLH有關(guān)的促發(fā)因素

2.4 區(qū)分疾病背景和臨床狀態(tài)的屬性 在確定診斷時(shí)，無論是初發(fā)病例還是已經(jīng)獲得原發(fā)病診斷的病例均需要比較單基因缺陷的原發(fā)性HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)、繼發(fā)于自身免疫疾病的MAS，以及感染導(dǎo)致的HLH與系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）判定條件間的差異性。特別是感染相關(guān)疾病，當(dāng)患者的臨床符合SIRS的判定條件，病程中又出現(xiàn)滿足HLH診斷條件的情況時(shí)，則應(yīng)權(quán)重考慮基于HLH發(fā)病機(jī)制的治療選擇。

3 治療需要權(quán)重原發(fā)病

盡管臨床判定條件已經(jīng)符合HLH或MAS，但是否采用HLH-04方案[13]仍應(yīng)權(quán)重原發(fā)病進(jìn)行選擇。臨床基本抗炎藥物選擇條件是：（1）糖皮質(zhì)激素（氟美松）抗高細(xì)胞因子血癥。（2）環(huán)孢菌素抑制活化的T細(xì)胞并增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞溶解效應(yīng)。（3）足葉乙甙（Etoposide）高效誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡。有時(shí)調(diào)整針對(duì)風(fēng)濕性疾病的免疫抑制劑或大劑量糖皮質(zhì)激素的沖擊以及使用大劑量靜脈多價(jià)免疫球蛋白即可獲得臨床緩解，而不需要使用誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡作用較強(qiáng)的足葉乙甙。當(dāng)出現(xiàn)多器官功能障礙時(shí)，配合上述抗炎治療選擇免疫凈化（血液凈化）或有助于臨床轉(zhuǎn)歸。IFN-γ阻滯劑或中和抗體，以及TLR和IL-10的調(diào)控治療值得期待[14]。借此次機(jī)會(huì)提醒臨床醫(yī)生，當(dāng)原發(fā)感染合并HLH時(shí)，應(yīng)認(rèn)真分析原發(fā)感染的證據(jù)，既不能隨意應(yīng)用糖皮質(zhì)激素也不要盲目地提高抗生素等級(jí)而放棄基于免疫作用的抗炎藥物應(yīng)用，從而失去最佳治療時(shí)機(jī)或?qū)е潞筮z癥。

綜上，歸類于HLH的自身免疫病相關(guān)的MAS正逐漸被更多臨床風(fēng)濕病科醫(yī)生認(rèn)識(shí)。無論定義為HLH，還是MAS，都與復(fù)雜的免疫應(yīng)答紊亂相關(guān)，是一個(gè)需要對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫間相互作用與調(diào)節(jié)深入研究的臨床熱點(diǎn)。然而，發(fā)生HLH的情況并非局限于風(fēng)濕性疾病，還涉及包括急救醫(yī)學(xué)在內(nèi)的多學(xué)科相關(guān)領(lǐng)域[11]，這是一個(gè)非常嚴(yán)重的可發(fā)生在不同疾病背景下免疫應(yīng)答紊亂的疾病狀態(tài)，見表5。延期診斷可致患者短時(shí)間內(nèi)死亡。臨床診斷時(shí)需要認(rèn)真考慮此綜合征的復(fù)雜的異質(zhì)性疾病背景。早期識(shí)別和基于免疫炎癥機(jī)制的及時(shí)治療可明顯改善此綜合征患者的預(yù)后。

表5 HLH病因

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