侯凡凡 王 駿

流行病學(xué)調(diào)查顯示全世界人口中有近10%慢性腎臟病(CKD)患者。心血管疾病(CVD)則是發(fā)病率最高的慢性非傳染性疾病，2005年全球近1 700萬人死于 CVD。CKD患者是CVD的高危人群，美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)統(tǒng)計顯示CKD患者中CVD的發(fā)生率為普通人群的10～30倍。CKD早期CVD發(fā)生率已增高，終末期腎臟病(ESRD)患者CVD發(fā)生率則更高。我國五個地區(qū)共1 239例CKD患者流行病學(xué)調(diào)查顯示，輕中度腎小球濾過率(GFR)降低的患者CVD發(fā)生率明顯高于普通人群。針對ESRD患者CVD發(fā)病情況，南方醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)多家單位完成的China Collaborative Study on Dialysis(CCSD)研究顯示，57%的透析患者存在CVD。

導(dǎo)致CVD的傳統(tǒng)危險因素如糖尿病、高血壓、吸煙、高脂血癥及高齡等在CKD患者群中多普遍存在，但研究顯示這些傳統(tǒng)危險因素并不足以解釋CKD患者CVD高發(fā)病率，這是由于CKD患者還存在導(dǎo)致CVD的非傳統(tǒng)危險因素，如尿毒癥毒素、蛋白尿、貧血、鈣磷代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)及高同型半胱氨酸(Hcy)血癥等，對這些非傳統(tǒng)危險因素的早期有效干預(yù)可能有助減少CKD患者CVD的發(fā)生及發(fā)展。與貧血、鈣磷代謝紊亂及微炎癥狀態(tài)等危險因素相比，高Hcy血癥在CKD患者CVD發(fā)生發(fā)展中的作用并未被很多腎臟科醫(yī)師所認識，對這一危險因素的臨床研究也相對較少。

血清Hcy正常水平約為10～15μmol/L，據(jù)挪威的一項調(diào)查顯示，人群中有8.5%存在輕度高Hcy血癥(15～29.99μmol/L)，0.8%存在中度高Hcy血癥(30～99.99μmol/L)，因而高Hcy血癥在普通人群中并不少見。導(dǎo)致高Hcy血癥的機制包括以下幾方面:(1)維生素缺乏:維生素B6、B12及葉酸是Hcy代謝重要的輔因子，這些輔因子的缺乏可使得血清Hcy升高，強化補充葉酸及B族維生素則可降低血清Hcy;(2)腎功能異常:70%Hcy需經(jīng)腎臟排泄，CKD患者腎功能異?？蓪?dǎo)致Hcy經(jīng)腎排泄減少及高 Hcy血癥;(3)亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)缺乏:MTHFR缺乏主要是由于MTHFR基因在677位點存在C＞T突變，普通人群中10%存在TT純合子突變，43%存在CT雜合子突變，TT純合子人群血清Hcy水平較正常增高約20%。高血清Hcy可造成血管損傷，動物實驗證實:Hcy可抑制血管內(nèi)皮細胞生長、刺激血管平滑肌增生及促進單核細胞浸潤，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成及破裂。

臨床研究表明高Hcy血癥是冠心病、卒中及深靜脈血栓等血管性疾病的重要危險因素。2002年的一項薈萃分析顯示，如血清Hcy降低25%，則缺血性心臟病風險度下降11%，卒中的風險度下降19%。目前已知，降低血清Hcy最安全有效的措施是補充葉酸。為探討補充葉酸與心腦血管病發(fā)病間的關(guān)系，已進行了VISP、NORVIT及HOPE等前瞻性隨機對照(RCT)研究，這些研究未能得出肯定的證據(jù)證實補充葉酸及B族維生素能降低CVD患者心腦血管事件再發(fā)的風險度。但這些臨床試驗中70%～90%的研究對象血清Hcy是正常的，正常血清Hcy的研究對象很難從降低Hcy治療中獲益，而對高Hcy血癥研究對象進行亞組分析顯示降低血清Hcy能夠降低這部分研究對象的CVD及死亡風險。2007年Lancet發(fā)表的關(guān)于補充葉酸與預(yù)防卒中的薈萃分析指出，補充葉酸能夠降低卒中發(fā)生的風險度，血清Hcy降低超過20%與未接受食品葉酸強化的研究對象卒中風險度的下降則更明顯，這一研究提示在特定人群中降低血清Hcy有助降低這部分人群心腦血管病發(fā)生的風險。

CKD患者尤其是ESRD患者血清Hcy普遍升高，未常規(guī)補充葉酸及B族維生素的ESRD患者血清Hcy為普通人群的3～4倍。CKD患者血清Hcy增高也是CVD發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，一項針對ESRD患者的前瞻性研究顯示，血清Hcy每升高1μmol/L，CVD發(fā)生的風險就上升1%。在補充葉酸對CKD患者CVD風險影響的研究方面，2011年Qin等對已進行的7項針對中重度 CKD(包含ESRD)患者的RCT研究進行薈萃分析結(jié)果顯示，補充葉酸能夠使CVD發(fā)生的風險降低15%，血清Hcy下降超過20%與未接受食品葉酸強化的研究對象CVD風險降低更為顯著。

我國尚未對CKD患者進行血清Hcy水平的流行病學(xué)調(diào)查，但對普通人群的調(diào)查顯示:我國普通人群血清Hcy高于歐美國家，中國大陸75%的高血壓患者均存在高Hcy血癥，并且我國普通人群60%存在葉酸缺乏，高Hcy血癥與葉酸缺乏可能與我國未進行食品葉酸強化補充有關(guān)。對我國六大城市高血壓患者的調(diào)查表明25%高血壓患者MTHFR基因型為TT純合子。以上數(shù)據(jù)提示中國CKD患者中高Hcy血癥的嚴重程度要高于歐美國家，如能降低中國CKD患者血清Hcy則有望減低這部分患者CVD發(fā)生風險，但迄今為止中國大陸尚無針對CKD患者高Hcy血癥進行干預(yù)的臨床研究。能否通過補充葉酸減低中國CKD患者CVD發(fā)生風險是擺在我國腎臟病研究者面前的課題，這有待國內(nèi)腎臟病研究者設(shè)計嚴謹科學(xué)的臨床試驗來完成。