謝雅君 董朝暉 吳久鴻

1解放軍第306醫(yī)院藥學(xué)部

2人力資源和社會(huì)保障部社會(huì)保障研究所

研究目的與背景

1. 研究目的

綜述總結(jié)運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法評(píng)價(jià)二甲雙胍的成本-效果、效益與效用，為患者選擇二甲雙胍及相關(guān)治療藥物防治糖尿病提供依據(jù)。同時(shí)，為今后更好地運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法評(píng)價(jià)該類(lèi)或相關(guān)治療藥物，合理分配醫(yī)藥資源在糖尿病藥物治療領(lǐng)域的應(yīng)用提供參考。

2. 研究背景

2.1 糖尿病的流行病學(xué)特征與社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)統(tǒng)計(jì)的資料顯示，2010年全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)2.85億[1]。IDF于2007年估算預(yù)計(jì)到2025年中國(guó)糖尿病患者數(shù)將達(dá)到4600萬(wàn)[2]，但這個(gè)數(shù)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了中國(guó)糖尿病的實(shí)際患者數(shù)。2010年中國(guó)糖尿病患者人數(shù)已達(dá)9000萬(wàn)左右[3]。糖尿病發(fā)病率和死亡率均呈顯著上升趨勢(shì)。糖尿病及其并發(fā)癥不僅對(duì)患者的生命和生活質(zhì)量造成極大的威脅，同時(shí)也帶來(lái)了沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，2010年全世界11.6%的醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用花費(fèi)在防治糖尿病上。世界衛(wèi)生組織估計(jì)2005～2015年間，中國(guó)由于糖尿病及相關(guān)心血管疾病導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失將達(dá)5577億美元[4]。迅速增長(zhǎng)的醫(yī)療費(fèi)用現(xiàn)已成為世界各個(gè)國(guó)家，尤其是中國(guó)這樣的發(fā)展中國(guó)家關(guān)注的熱點(diǎn)。

2.2 二甲雙胍的基本信息 除了通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)和改變生活方式來(lái)防治糖尿病，藥物治療是目前最主要的干預(yù)手段。許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥。2009年，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)與歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes，EASD)發(fā)表的一篇聯(lián)合聲明指出，二甲雙胍是使血糖達(dá)標(biāo)的有效方案中的第一步，應(yīng)作為初始治療藥物[5]。2011年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)最新版《指南》亦強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)[6]。

二甲雙胍通過(guò)增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的利用，使HbA1c下降1%～2%并可使體重下降。英國(guó)糖尿病前瞻性研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)第34項(xiàng)證實(shí)，二甲雙胍強(qiáng)化治療可顯著降低肥胖型2型糖尿病患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)(39%，P=0.01)，有效地減少了肥胖型2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生，延長(zhǎng)了患者生命[7]。因此，二甲雙胍不僅是正常體重2型糖尿病患者首選的口服降糖藥物之一,也是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選藥物。近年來(lái)，二甲雙胍的減肥作用亦受到越來(lái)越多的關(guān)注。美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)出版的《兒科學(xué)與青少年疾病文獻(xiàn)集》(Archives of Pediatric and Adolescent Medicine)刊登的研究顯示，二甲雙胍與健康生活方式聯(lián)合起來(lái)，可以幫助肥胖的青少年減肥，其療效要遠(yuǎn)比單純改變生活方式好[8]。陳肖俊等人比較了西布曲明和二甲雙胍單用或聯(lián)用治療肥胖癥的療效和安全性后指出，西布曲明聯(lián)用二甲雙胍治療肥胖癥比單用西布曲明的療效更好，安全性和耐受性亦具優(yōu)勢(shì)[9]。

3. 二甲雙胍的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是以經(jīng)濟(jì)學(xué)的理論為基礎(chǔ)，系統(tǒng)、科學(xué)地比較分析藥物經(jīng)濟(jì)成本和綜合收益，旨在使有限的醫(yī)藥資源得到最合理的分配[10]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)不同的定義很多，不同的學(xué)者有不同的描述，但最根本的是用有限的資源實(shí)現(xiàn)健康狀況最大的改善和提高，關(guān)鍵點(diǎn)是結(jié)果[11]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口老齡化及疾病譜的改變，社會(huì)衛(wèi)生保健需求的日益增加，醫(yī)藥治療費(fèi)用迅猛增長(zhǎng)，如何合理分配醫(yī)藥衛(wèi)生費(fèi)用，如何利用有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源保障社會(huì)衛(wèi)生保健需求等諸多問(wèn)題，使得人們?cè)絹?lái)越關(guān)注到研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的價(jià)值。國(guó)內(nèi)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)起步較晚，目前對(duì)藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究相對(duì)簡(jiǎn)單，存在樣本量小、時(shí)間短、成本考慮不足等缺點(diǎn)。本文總結(jié)、分析了近年國(guó)內(nèi)外關(guān)于二甲雙胍防治糖尿病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以期為患者選擇二甲雙胍提供依據(jù)，同時(shí)為今后更好地開(kāi)展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，促進(jìn)藥物經(jīng)濟(jì)、有效、安全、合理的應(yīng)用提供參考。

方 法

1. 國(guó)內(nèi)關(guān)于二甲雙胍治療糖尿病的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

成本-效果分析(cost-effectiveness analysis，CEA)是目前國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法。汪周艷[12]、李建華[13]、季波[14]等人采用回顧性分析，比較了二甲雙胍與其他口服降糖藥的成本效果。研究結(jié)果顯示：①無(wú)論是單獨(dú)使用二甲雙胍治療，還是聯(lián)合其他口服降糖藥治療，二甲雙胍的成本-效果比值都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他藥物治療方案，選擇二甲雙胍控制空腹血糖的經(jīng)濟(jì)學(xué)意義更大；②敏感性分析結(jié)果顯示，假設(shè)藥費(fèi)下降(10%～15%)，得出的結(jié)果與先前是一致的，即選擇二甲雙胍控制血糖獲得單位效果時(shí)所需的成本最低。與其他口服降糖藥聯(lián)用時(shí)，二甲雙胍加格列齊特是比較經(jīng)濟(jì)的治療方案。

最小成本分析(cost-minimization analysis，CMA)是從兩種或兩種以上收益或結(jié)果相等(即效益、效果或效用相同)的方案中選出成本最小的方案的一種分析方法[15]。高華等人用最小成本分析法比較了住院患者使用胰島素分別聯(lián)用阿卡波糖、二甲雙胍和瑞格列奈3種用藥方案[16]。分析結(jié)果顯示，胰島素聯(lián)用二甲雙胍的患者住院時(shí)間最短；降低空腹血糖的有效率最高，達(dá)77.78%；使用二甲雙胍藥物成本低于阿卡波糖組和瑞格列奈組，分別為(78.30±39.01)、(162.22±62.02)、(130.24±47.78)元；同時(shí)考慮到患者住院期間的各種檢查費(fèi)、診療費(fèi)、床位費(fèi)、護(hù)理費(fèi)等，得出使用二甲雙胍總成本亦低于阿卡波糖組和瑞格列奈組，分別為(1869.77±202.16)、(2203.81±335.63)、(2174.35±359.28)元。

Xie[17]等人采用Markov模型[18]對(duì)北京地區(qū)肥胖型2型糖尿病患者使用二甲雙胍和常規(guī)治療的成本-效用進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。其數(shù)據(jù)部分來(lái)自于科研文獻(xiàn)，另一部分收集于臨床。時(shí)間長(zhǎng)達(dá)11年。

研究結(jié)果如表顯示，假設(shè)貼現(xiàn)率為3%時(shí)，使用二甲雙胍控制血糖，質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)比常規(guī)治療增加0.25。增量成本效果比(ICER)為12.7萬(wàn)元/QALY。增量成本-效果散點(diǎn)圖顯示相比常規(guī)治療，二甲雙胍的治療效果更好且花費(fèi)的成本更少。見(jiàn)圖1。成本-效果可接受曲線圖顯示自愿支付的閾值為20萬(wàn)元，見(jiàn)圖2。增量成本效益比未超出此閾值，表明二甲雙胍治療為更具有經(jīng)濟(jì)性的方案。

圖1 使用二甲雙胍控制血糖 vs 常規(guī)治療的增量成本-效果散點(diǎn)圖

圖2 成本-效果可接受曲線

敏感性分析結(jié)果顯示，假設(shè)貼現(xiàn)率為0%時(shí)，二甲雙胍治療的ICER值為10.6萬(wàn)元/QALY；貼現(xiàn)率為5%時(shí)，ICER值為17.1萬(wàn)元/QALY。均在閾值范圍內(nèi)。此外，對(duì)ICER值影響最敏感的是使用新的降糖藥物所產(chǎn)生的費(fèi)用。在治療期間不斷有新的降糖藥物推出，大大增加了ICER值的不確定性。但這個(gè)因素對(duì)常規(guī)治療的結(jié)果同樣敏感，最終的結(jié)果不變。

假設(shè)狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率不隨時(shí)間而改變，計(jì)算終身成本和效益[19]。得出在20年和30年之后，使用二甲雙胍治療的ICER值分別是9.01萬(wàn)和7.43萬(wàn)。表明使用二甲雙胍治療的時(shí)間越久，它的成本效果更具有優(yōu)勢(shì)。

2. 國(guó)外關(guān)于二甲雙胍治療糖尿病的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

表1 糖尿病預(yù)防六種干預(yù)手段的成本效果比及區(qū)間

2011年澳大利亞迪肯大學(xué)(Deakin University，Australia)在ACE(阿卡波糖心血管評(píng)價(jià))的一份預(yù)防手冊(cè)中分析了預(yù)防糖尿病的成本效果[20]。通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn)，列出了服用二甲雙胍、服用阿卡波糖、服用奧利司他、調(diào)整飲食、鍛煉、調(diào)整飲食加鍛煉六項(xiàng)干預(yù)措施。45歲以上并至少有一項(xiàng)患糖尿病危險(xiǎn)因素(如年齡、家族史、高BMI、妊娠糖尿病史)的人被列為研究對(duì)象。結(jié)果見(jiàn)表1。使用二甲雙胍增加一個(gè)DALY(傷殘調(diào)整生命年)需增加成本22000美元，少于其他5種干預(yù)手段，可見(jiàn)使用二甲雙胍預(yù)防糖尿病具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。

Palmer等人進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)超重或肥胖且糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)人群的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了預(yù)防2型糖尿病成本-效果[21]。研究顯示，相比常規(guī)護(hù)理，二甲雙胍和強(qiáng)制改變生活方式的治療方法發(fā)病率低，可以大幅改善終身治療效果，且長(zhǎng)期節(jié)約成本。為此政府已建立新的資金主要關(guān)注于2型糖尿病的篩查，以此緩解國(guó)家醫(yī)療保健的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

早在2001年，UKPDS進(jìn)行了一項(xiàng)由753位超重(＞理想體重120%)2型糖尿病患者參加的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)二甲雙胍治療肥胖型2型糖尿病患者的成本-效果進(jìn)行了分析[22]。受試者被隨機(jī)分為兩組，一組接受二甲雙胍治療，另一組是以干預(yù)飲食為主的常規(guī)治療。結(jié)果顯示，使用二甲雙胍控制血糖組每位患者凈節(jié)省成本258英鎊(按英國(guó)1997年的價(jià)格)，相比預(yù)期壽命增加了0.4年(假設(shè)成本和效益的貼現(xiàn)率為6%)。UKPDS第51項(xiàng)證明了二甲雙胍不僅可以節(jié)約成本，還能延長(zhǎng)患者的生命。這個(gè)結(jié)論使得二甲雙胍逐漸成為2型糖尿病患者特別是超重的2型糖尿病患者的首選藥物。

基于UKPDS的研究結(jié)果，瑞士從第三方付費(fèi)人的角度比較了二甲雙胍和傳統(tǒng)治療的成本效果[23]。經(jīng)過(guò)11年的隨訪，假設(shè)5%的貼現(xiàn)率，以調(diào)整飲食為主的傳統(tǒng)治療和使用二甲雙胍干預(yù)的平均費(fèi)用分別為10877瑞士法郎和9950瑞士法郎。從二甲雙胍盈虧平衡分析圖可看出，480瑞士法郎(以二甲雙胍日劑量2550mg計(jì)[24])為盈虧平衡點(diǎn)，若二甲雙胍的年花費(fèi)低于480瑞士法郎，則這11年的總成本低于傳統(tǒng)治療組的總成本，見(jiàn)圖3。目前，二甲雙胍的年花費(fèi)(以二甲雙胍日劑量2550mg計(jì))為334瑞士法郎，低于盈虧平衡點(diǎn)。

圖3 二甲雙胍盈虧平衡分析圖

雖然各個(gè)國(guó)家地區(qū)藥物費(fèi)用不同、糖尿病及其并發(fā)癥的管理有所區(qū)別，但最終的結(jié)果是一致的。英國(guó)1997年費(fèi)用數(shù)據(jù)，從國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)的角度分析出使用二甲雙胍的患者年度費(fèi)用為44英鎊[25]，11年的總成本相比傳統(tǒng)治療組節(jié)省288英鎊。這與UKPDS得出的每個(gè)患者節(jié)約成本419英鎊，并增加0.63年生命的報(bào)告結(jié)論是相符合的。在瑞士此次分析中，使用二甲雙胍治療可使每位患者的生命增加0.43年。

結(jié) 論

UKPDS研究證明，二甲雙胍控制血糖不僅能節(jié)約成本，還能延長(zhǎng)患者生命，同時(shí)肯定了其心血管保護(hù)作用。二甲雙胍不僅是2型糖尿病患者的首選藥物之一，也是肥胖型2型糖尿病患者的首選藥物。與其他口服降糖藥相比，二甲雙胍降低空腹血糖的有效率最高，成本最小。雖然各個(gè)地區(qū)實(shí)際情況有所差異，但結(jié)果是一致的，即二甲雙胍預(yù)防、治療糖尿病更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可以延長(zhǎng)患者生命。

展 望

開(kāi)展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)不僅為臨床合理用藥提供參考，減輕患者個(gè)人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也有助于社會(huì)衛(wèi)生資源的宏觀調(diào)配，更為今后新藥的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)以及定價(jià)提供指導(dǎo)。雖然藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在我國(guó)仍處于起步階段，但是隨著《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南(2011版)》[26]的出臺(tái)，各高校相繼開(kāi)設(shè)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)課程，越來(lái)越多的藥學(xué)工作者及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究者關(guān)注到這一課題，今后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)將在衛(wèi)生資源合理配置中發(fā)揮更大的作用。

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