劉樂洋,孫萍,馬傳江(1.山東中醫(yī)藥大學,濟南50000;.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,濟南50011)
結腸靶向劑護腸清毒微丸的制備工藝研究Δ
劉樂洋1*,孫萍2#,馬傳江2(1.山東中醫(yī)藥大學,濟南250000;2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,濟南250011)
目的:研究結腸靶向劑護腸清毒微丸的制備工藝。方法:用單因素考察與正交試驗相結合的方法優(yōu)選護腸清毒微丸的制備工藝,并進行粉體學性質和溶出度考察。結果:制備工藝為采用50%的乙醇與水混合作為黏合劑(用量為75%),擠出轉速(折算成頻率)為20Hz,滾圓轉速(折算為頻率)為20Hz,滾圓時間為4min;制得的丸劑粉體學指標合格,溶出較理想。結論:制備的微丸成球性好,工藝穩(wěn)定、可行。
擠出滾圓法;護腸清毒微丸;正交試驗;結腸靶向
護腸清毒湯由大黃、赤芍、紫草、黃芩等10味中藥水煎提取而成,經院內臨床實踐證明,具有健脾清腸、化瘀解毒的功效,作用于肝病和腸源性內毒素血癥療效顯著,且對人體肝、腎功能無損害。果膠有較高的藥用價值,除具有抗菌、止血、消腫的作用外,還具有降低腸源性內毒素的作用,且能使果膠降解的果膠酶只存在于結腸中,胃和小腸中存在較少,根據這一特性可輔助結腸定位,有利于藥物釋放[1]。果膠具有水溶性,鈣化后可降低其水溶性[2]?,F代研究表明,傳統(tǒng)的煎劑口服后,藥物在到達結腸前就會被吸收進入體循環(huán),無法特異性地作用于病變部位[3],故一般的緩、控釋制劑技術均不適于該藥的劑型改造。護腸清毒微丸將煎劑進行改造,加入的果膠鈣是較為理想的緩、控釋制劑輔料。本試驗采用擠出滾圓法,對護腸清毒微丸的制備工藝進行優(yōu)選。
噴霧干燥機(無錫市前洲干燥機成套設備廠);擠出-滾圓制丸機(華東理工大學化工機械研究所);超微粉碎機(濟南倍利粉技術工程有限公司);78X-2片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)。
微晶纖維素(MCC,臺灣明臺公司,批號:80920);無水氯化鈣(天津市博迪化工有限公司,批號:80329014);芍藥苷對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:110736-200629);低脂果膠(河南鄭州永康食品廠;批號:090123);所有藥材均為市售品,經山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院張學順主任藥師鑒定為真品。
2.1 藥粉的制備
以水煎煮法提取處方中藥,提取3次,每次2h,合并提取液,濃縮至相對密度為1.03~1.05,經噴霧干燥得藥粉。
2.2 果膠鈣的制備
取低脂果膠500g,充分研磨,緩緩加入2L去離子水,混勻。另取21.71g無水氯化鈣溶于2L去離子水中,緩緩倒入低脂果膠中,攪拌至混合均勻。密封浸潤24h,于40℃干燥48h,至干,超微粉碎,備用。
2.3 微丸的制備
將果膠鈣、藥粉和MCC按一定比例混合(稱為干粉),加入黏合劑制成軟材,經擠出-滾圓機擠出軟材、高速滾圓后得小丸,干燥后即得微丸。
2.4 單因素考察
2.4.1 黏合劑配比的考察 由于中藥復方提取成分復雜,黏性較大,果膠鈣遇水具有溶脹性,根據文獻和經驗,選擇乙醇和水的混合溶液為黏合劑。經試驗,可不加聚乙烯醇等其他黏合劑。筆者分別考察了以30%、50%和70%乙醇作為黏合劑的制丸效果,結果以50%乙醇與水混合后制軟材,軟材黏度適當,丸型圓整度好。
2.4.2 黏合劑用量的考察 黏合劑的用量直接影響微丸的成丸效果,黏合劑過多或過少可直接導致不能均勻擠出軟材。筆者分別考察了55%、65%、75%、85%和95%干粉量的黏合劑,結果以75%用量的黏合劑制得的軟材黏度適當,成丸較好。
2.4.3 藥物比例考察 在成丸較好的情況下,應盡量提高藥物的比例,減少服用劑量。本試驗固定藥粉與果膠鈣比例為1∶1,考察此混合物與MCC的比例。因處方藥物本身具有一定黏性,且果膠鈣具有一定溶脹性,經考察,當比例>50%時,擠出軟材不暢,因此選擇混合物與MCC比例各為50%。
2.5 正交試驗優(yōu)選制備工藝
根據單因素考察結果,選擇對制備工藝有明顯影響的擠出轉速(折算為頻率,A)、滾圓轉速(折算為頻率,B)、滾圓時間(C)為考察因素,每個因素選擇3個水平,采用正交試驗優(yōu)選工藝。以微丸的圓整度(以平面臨界角計)及18~30目之間的微丸得率的綜合指標進行評分(綜合評分=得率-圓整度×2)。因素水平見表1;正交試驗結果見表2;方差分析結果見表3。
表1 因素水平Tab 1Factors and levels
表2 正交試驗結果Tab 2Results of orthogonal experiment
表3 方差分析結果Tab 3 Results of variance analysis
由表2、表3可知,各因素對制備工藝的影響順序為B>C>A,即滾圓轉速>滾圓時間>擠出轉速,其中滾圓轉速和滾圓時間對工藝有顯著性影響,而擠出轉速無顯著性影響。最佳制備工藝為A3B2C2,即擠出轉速(折算為頻率)20Hz,滾圓轉速(折算為頻率)20Hz,滾圓時間4min。
2.6 粉體學性質考察
根據優(yōu)選工藝制備3批護腸清毒微丸,進行粉體學性質考察。
2.6.1 圓整度 以平面臨界角的大小反映微丸的圓整度好壞,平面臨界角越小表明圓整度越好,結果見表4。
2.6.2 休止角 采用固定底槽法測量:由固定大小的圓盒接漏斗漏下來的微球,漏斗中不斷注入微球,直到形成最高的圓錐體。設圓錐體高為H,底面半徑為R,則tanα=H/R,α即為休止角,結果見表4。
2.6.3 堆密度 稱取18~30目的微丸10g,置于10mL量筒中,從距離桌面2cm處落下,振動至體積不變?yōu)橹?,測定其體積。堆密度=微丸質量/體積,結果見表4。
2.6.4 脆碎度稱取質量為W1(約10g)的18~30目的微丸適量,置于片劑四用測定儀中,加入4個小球,震蕩5min,取出,過40目篩后稱重(W2),按下式計算脆碎度(F):F=(W1-W2)/W1×100%,結果見表4。
2.6.5 得率 將所制得的微丸篩分出18~30目篩,得到的微丸數量的比例記為得率,結果見表4。
表4 護腸清毒微丸粉體學考察結果Tab 4 Micromeritic properties of Huchang qingdu pellets
由表4可知,按正交試驗優(yōu)選出的工藝條件制得的微丸粉體學指標均滿意,表明所選工藝穩(wěn)定、可行。
2.7 溶出度考察
精密稱取3批微丸和藥粉制得的膠囊劑(將藥粉以干法制粒制成顆粒,裝入膠囊即可)適量,分別置于pH6.8的1000mL磷酸鹽緩沖液中,水浴溫度為(37±0.5)℃,轉速為100r·min-1,分別于不同時間點吸取溶液,經0.45μm微孔濾膜過濾后測定含量,同時補加同體積同溫度磷酸鹽緩沖液。按2010年版《中國藥典》(一部)項下芍藥苷含量測定方法測定芍藥苷含量,并計算不同時間點的溶出度,繪制溶出曲線。結果,膠囊劑在藥物釋放過程中,起始時藥物溶出較慢,膠囊殼溶破后藥物釋放較快,藥物濃度迅速增大,釋藥不穩(wěn)定,不利于藥物的吸收利用。而微丸劑型,果膠鈣遇水溶脹,形成骨架結構,40min內釋放藥物達到80%,微丸中藥物溶出穩(wěn)定,制劑效果較為理想。溶出曲線見圖1。
圖1 芍藥苷的溶出曲線Fig 1Dissolution profiles of paeoniflorin
經試驗證明,上述工藝制備的微丸圓整,得率較好,工藝穩(wěn)定、可行。以中藥提取成分作為主要藥物成分的微丸,在制備時,中藥的性質對微丸的成型具有很大影響,如藥物的黏性、吸水性等。本試驗所用中藥具有一定黏性,手捏即相連,還具有一定的吸濕性,且果膠鈣具有溶脹性,不易擠出,所以主要靠調節(jié)黏合劑的比例和用量來控制黏度,因為增加乙醇比例可降低黏性,而增加水用量則提高黏性。
在滾圓過程中,由于升溫、運動等因素會產生一些粉末,這時可在滾圓過程中適當滴加黏合劑,以減少細粉的損失。
溶出度測定中,因膠囊劑是常用劑型,且制法簡單,故選其為對照制劑。
[1] 張亞軍,鄭杭生,徐蓮英.果膠在細菌觸發(fā)型結腸定位給
藥制劑中的應用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(7):533.
[2] 曹 亮,張鈞壽,劉玉峰,等.果膠鈣膠囊結腸定位釋放介質的確定[J].中國藥科大學學報,2002,33(3):203.
[3] 操和方.中藥劑型存在的問題和改革建議[J].時珍國醫(yī)國藥,2004,15(1):39.
Study on the Preparation Technology of Colon-targeted Huchang Qingdu Pellets
LIU Le-yang(Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250000,China)
SUN Ping,MA Chuan-jiang(The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250011,China)
OBJECTIVE:To study the preparation technology of colon-targeted Huchang qingdu pellets.METHODS:The preparation technology of Huchang qingdu pellets was optimized by single factor and orthogonal experiment,and micromeritics property and dissolution rate were investigated.RESULTS:Optimal conditions was adhesive 50%enthonal mined with water,the amount of 75%,extrusion speed(exchanged into frequency)of 20Hz,spheronization speed(exchanged into frequency)of 20Hz and spheronization time of 4min.Prepated pellets had qualifed micromeritics inedex and sound dissolution.CONCLUSION:Prepared pellets are round.And the process is steady and feasible.
Extrusion-spheronization;Huchang qingdu pellets;Orthogonal experiment;Colon-targeted
R284.2;R283.62
A
1001-0408(2012)11-0995-03
DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.11.14
Δ山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目(2007-035)
*碩士研究生。研究方向:中藥制劑新劑型。E-mail:liuleyang_118@163.com
#通訊作者:副主任藥師,碩士研究生導師。研究方向:藥物新劑型、新技術和中藥制劑質量標準。電話:0531-68617919。E-mail:tsunping@163.com
2011-05-20
2011-08-18)