殷慧清， 陳 晨， 陳 偉, 韓世清

(南京工業(yè)大學(xué) 生物與制藥工程學(xué)院，江蘇 南京 210009)

噻唑類化合物廣泛存在于自然界，因具有不同的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、植物生長調(diào)節(jié)、抗病毒等，在藥物研究和開發(fā)中占有非常重要的地位[1～3]，引起人們廣泛興趣并進(jìn)行了深入地研究。自1976年日本保土谷化學(xué)工業(yè)公司和三菱油化精細(xì)化學(xué)公司成功開發(fā)保松噻殺蟲劑以來，國外的一些藥物公司相繼成功開發(fā)了數(shù)十種噻唑類殺蟲劑，如脲類除草劑苯噻隆、苯噻草胺、噻唑磷、噻唑腈等[4，5]。

由于噻唑雜環(huán)具有對(duì)人體低毒，并具有優(yōu)良的生物活性等特點(diǎn)，因此噻唑雜環(huán)類化合物已成為綠色農(nóng)藥研究的一個(gè)熱點(diǎn)[6]。本文以三溴氧磷與2,4-噻唑烷二酮反應(yīng)制得2,4-二溴噻唑(1)；以1為母環(huán)，設(shè)計(jì)并合成了一系列氨基噻唑類化合物(3a～3j， Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

CompabcdeR-NO-NNHN-N-NN-NCompfghijRN-NN-NN-HOH-NMe2-NH2

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正)；Bruker AM 300 Hz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入2,4-噻唑烷二酮15 g(128 mmol)和三溴氧磷80g(280 mmol)，加熱至120 ℃使其熔融，攪拌反應(yīng)3 h。降溫至室溫后置冰浴中，緩慢加入冰水,產(chǎn)生大量白煙，待白煙產(chǎn)生較少時(shí)停止加水。用40%NaOH溶液調(diào)至pH 7。用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)相，旋干溶劑得黑色油狀黏稠狀液體，用石油醚反復(fù)沖洗，旋蒸溶劑，干燥得無色針狀固體1 14 g，產(chǎn)率45.2%， m.p.80 ℃～84 ℃；1H NMRδ: 7.20(s, 1H)。

(2) 3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 500 mg(2 mmol)，嗎啉(2a)0.5 mL(5.7 mol)， DMF 2 mL， CuCl 50 mg和Et3N 1 mL，攪拌下于130 ℃回流反應(yīng)2 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，加水稀釋，用CH2Cl2(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶6]純化得黃色固體3a，收率72%。

用類似的方法合成黃色固體3b(收率75%)和3c(收率78)。

向反應(yīng)瓶依次加入1 480 mg(1.9 mol)，咪唑(2d)300 mg(4.4 mol)，DMSO 5 mL， K2CO3140 mg， CuCl 50 mg及L-pro 50 mg，攪拌下于120 ℃反應(yīng)6 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，加水稀釋，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后用CH2Cl2重結(jié)晶得棕黃色固體3d，收率85%。

用類似的方法合成黃色固體3e(收率35%)，3f(收率35%)和3g(收率40%)。

向反應(yīng)瓶中依次加入1 500 mg(2 mmol)，乙醇胺(2h)0.4 mL(6.7 mmol)及THF 5 mL，攪拌使其溶解。冰浴冷卻下緩慢滴加Et3N 1 mL，滴畢，冰浴冷卻下反應(yīng)6 h；室溫反應(yīng)1 h(TLC跟蹤)。加水稀釋，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶1)純化得淡黃色固體3h，收率45%。

用類似的方法合成淡黃色固體3i(收率83%)和3j(收率30%)。

3的1H NMR數(shù)據(jù)見表1。

表1 3的1H NMR數(shù)據(jù)Table 1 1H NMR data of 3

2 結(jié)果與討論

到目前為止，以噻唑環(huán)為基本骨架，構(gòu)建含C-N鍵的噻唑類小分子化合物的研究較少。本文以噻唑環(huán)為親電試劑，在噻唑環(huán)上引入含氮化合物，合成了一系列以噻唑環(huán)為母環(huán)，具有C-N鍵的小分子化合物3a～3j。

在對(duì)胺化反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，含氮化合物的種類的不同，反應(yīng)條件有較大的差異。為構(gòu)建C-N鍵，本文選用最近使用較多的銅催化偶聯(lián)方法。以合成3d為模型，對(duì)胺化反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。在以CuI為催化劑，K2CO3為堿，DMF為溶劑，L-脯氨酸為配體，于110 ℃反應(yīng)12 h的條件下，3d收率較低(46%)；而以CuI為催化劑，K2CO3為堿，DMSO為溶劑及L-脯氨酸為配體，于120 ℃反應(yīng)6 h的最佳反應(yīng)條件下，3d的收率高達(dá)85%。

在對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化中發(fā)現(xiàn)，CuCl催化劑以及有機(jī)堿三乙胺可大大提高反應(yīng)產(chǎn)率，且能選擇性的只胺化2-位上的溴而不影響4-位上的溴。該方法對(duì)噻唑類化合物選擇性的胺化提供了較方便的方法。

而對(duì)脂肪胺類化合物的芳基化，反應(yīng)條件可適當(dāng)?shù)臏睾汀Ｈ玑槍?duì)含氮脂環(huán)類化合物，可不需加入配體就實(shí)現(xiàn)1的胺化；而對(duì)含氮脂肪族化合物則可通過取代反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，無需使用高溫催化的偶聯(lián)反應(yīng)。

3 結(jié)論

通過對(duì)2,4-二溴噻唑選擇性的實(shí)現(xiàn)了2-位上的胺化，為噻唑類化合物的合成提供了新的手段和途徑。該方法原料易得，且簡便易行，后處理簡單，能在較短時(shí)間內(nèi)獲得較高產(chǎn)率。與現(xiàn)有的噻唑類化合物的合成方法相比具有較大的優(yōu)勢(shì)。對(duì)不同的底物分別進(jìn)行了討論與研究，使針對(duì)2,4-二溴噻唑的胺化反應(yīng)更具有針對(duì)性和適應(yīng)性。

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