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        (+)-(1S,7aS)-1-羥基-7a-甲基-茚滿(mǎn)-4-烯-5-酮的合成及其烷基化反應(yīng)研究

        2012-11-21 11:43:56孟程紅張首國(guó)溫曉雪顏海燕
        合成化學(xué) 2012年2期

        孟程紅, 王 林, 彭 濤, 張首國(guó), 溫曉雪, 劉 靖, 顏海燕

        (1. 北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院,北京 100124; 2. 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所,北京 100850)

        以甾體的CD環(huán)片段為原料,經(jīng)烷基化反應(yīng)全合成甾體母核是一條重要的甾體原料藥合成路線[1]。良好的烷化反應(yīng)條件是簡(jiǎn)單、有效地合成甾體中間體的前提。研究表明,在以光學(xué)活性的(+)-(1S,7aS)-1-羥基-7a-甲基-茚滿(mǎn)-4-烯-5-酮(3)為起始原料的甾體合成路線中,絕大部分先用叔丁基將其五元環(huán)上的羥基進(jìn)行保護(hù)[2,4,6],或者用其他方法對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù),比如乙烯基乙醚[3],然后再用各種方法進(jìn)行甾體的全合成。

        本文參照文獻(xiàn)方法,2-甲基-2-(3-丁酮)環(huán)戊烷-1,3-二酮(1)在L-脯氨酸誘導(dǎo)下,經(jīng)酸催化環(huán)合[5]制得(S)-7a-甲基-茚滿(mǎn)-4-烯-1,5-二酮(2); 低溫下,用NaBH4選擇性還原2的五元環(huán)上的羰基成β-羥基合成了3(Scheme 1)。 由于叔丁基保護(hù)3的羥基涉及異丁基的制備以及保護(hù)和脫保護(hù)步驟,操作繁瑣。本文在未對(duì)3的進(jìn)行羥基保護(hù)的情況下,改用NaH在DMSO中直接與鹵代烴(4a~4e)的側(cè)鍵進(jìn)行烷基化反應(yīng)制得5個(gè)3的衍生物(5a~5e, Scheme 1)。其中5a和5b是制備雌烯二酮的關(guān)鍵中間體,5d和5e制備雌酚酮的關(guān)鍵中間體。

        Scheme1

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        PolAAr 3005型自動(dòng)旋光儀;JNM-ECA-400型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

        柱層析硅膠和GF254硅膠,200目~300目,青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1) 2的合成

        (2) 3的合成

        (3) 5的合成(以5a為例)

        在反應(yīng)瓶中加入NaH(含固量60%)90 mg(2.25 mmol)和干燥DMSO 20 mL,攪拌5 min~10 min形成混懸溶液;加入3 330 mg(1.98 mmol),攪拌1 min~2 min至溶液呈灰綠色后,加入現(xiàn)制的4-碘-2-丁酮(4a)590 mg(2.98 mmol),于室溫反應(yīng)4 h。倒入80 mL飽和氯化鈉溶液中,用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取,合并萃取液,依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑得紅棕色油狀物0.45 g,經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑:A=5 ∶1~2 ∶1)純化得5a。

        用類(lèi)似的方法合成5b~5e.合成5的實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果見(jiàn)表1,1H NMR數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

        2 結(jié)果與討論

        α,β-不飽和酮的α-氫在堿的作用下失去質(zhì)子形成烯醇負(fù)離子,與鹵代烴發(fā)生親核取代反應(yīng)得到烴基化酮。但是在相同的堿性條件,不同鹵代烴的烷基化結(jié)果大不相同。從表1可見(jiàn),4c和4d反應(yīng)較快(1 h);5b和5c收率較高;在強(qiáng)堿條件下,4d絕大部分被強(qiáng)堿破壞,4a反應(yīng)不完全,且有兩個(gè)副產(chǎn)物,4b和4c反應(yīng)較完全,且產(chǎn)物較單一,4e沒(méi)有副產(chǎn)物生成,但反應(yīng)較難完全。

        綜上所述,吸電子基的存在可能使側(cè)鏈活性比較強(qiáng),副產(chǎn)物較多,導(dǎo)致收率較低;而供電子基存在,但產(chǎn)物較單一。

        有文獻(xiàn)報(bào)道[7]3環(huán)上的羰基用叔丁基保護(hù)后與4b在同樣堿性條件和溶劑作用下,得到5b,產(chǎn)率略高于本文合成的5b,但產(chǎn)物不易分離,且涉及羥基的保護(hù)和脫保護(hù)。相比之下,本文報(bào)道的不保護(hù)羥基的直接烷基化法仍有較明顯的優(yōu)勢(shì),不涉及羥基的保護(hù)和脫保護(hù),且易于分離。另有美國(guó)專(zhuān)利[3]報(bào)道,3用絕對(duì)干燥乙烯基乙醚保護(hù)后,在干燥DME中,氮?dú)獗Wo(hù)下,冰浴反應(yīng)16 h即得到5d,產(chǎn)率較高,但因仍需制備絕對(duì)干燥的乙烯基乙醚來(lái)保護(hù)3,操作復(fù)雜。

        表1 合成5的實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果Table 1 Experimental conditions and results of synthesizing 5

        *CHCl3為溶劑

        表2 5的1H NMR數(shù)據(jù)Table 2 1H NMR data of 5

        [1] 周維善, 莊治平. 甾體化學(xué)進(jìn)展[M].北京:科學(xué)出版社,2002.

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