張曉凱, 劉冰妮, 王平保, 劉 默, 劉登科

(1. 河南大學(xué) 藥學(xué)院,河南 開封 475000; 2. 天津藥物研究院 天津市新藥設(shè)計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室,天津 300193)

吲唑類衍生物由于具有良好的藥理活性，在調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白酶活性、抗血小板凝聚、抗腫瘤、抗炎、抗菌等藥物[1～5]及農(nóng)藥[6～9]中都有非常廣泛的應(yīng)用價值。近年來，含吲唑衍生物的抗腫瘤藥物受到了熱捧，例如2009年10月獲FDA 批準并在美國上市，臨床用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎癌[10,11]的帕唑帕尼，2012年1月27日，美國FDA批準的用于治療其他藥物無效的晚期腎癌的阿西替尼。鑒于此，本文合成了一系列新型吲唑衍生物，為開發(fā)高效低毒吲唑類抗腫瘤藥物提供了活性篩選的目標化合物。

以6-硝基-1H-吲唑(1)為原料，經(jīng)N-甲基化、氫化還原、親核取代及烷基化反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體N(2′-氯嘧啶-4′-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺(5);5與芳胺(6a～6l)經(jīng)親核取代反應(yīng)合成了一系列新型的N-(2′-芳胺嘧啶-4′-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺(7a～7l, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和EI-MS表征。

CompabcdefgAr-F-Cl-Br---MeS-F3COComphijklAr-MeO-OHSOOH2NNN-NN-11 12910-N

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

YRT-3型熔點儀(溫度計未校正);Bruker AV 400 Mhz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標);VG ZAB-HS型質(zhì)譜儀;LabAlliance Series 1500 型高效液相色譜儀;combiFlash Rf 200分離純化制備色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 5的合成

在三口燒瓶中依次加入120 g(123 mmol), DMC 33 g(366 mmol),三乙烯二胺14 g(124 mmol)以及DMF 50 mL，攪拌下于80 ℃反應(yīng)10 h。傾入冰水(600 mL)中充分攪拌析出沉淀，過濾,濾餅干燥后經(jīng)快速柱層析[梯度洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶3～1 ∶4]分離得黃色固體粉末1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(2) 11.4 g,收率53%。

在三口燒瓶中依次加入無水乙醇120 mL, 2 11.4 g(64 mmol)和5%Pd-C 1.1 g(2質(zhì)量的10%),抽去反應(yīng)體系中的空氣，于常溫常壓下通入氫氣流反應(yīng)12 h。過濾，濾液減壓蒸干得紅褐色固體1-甲基-6-氨基-1H-吲唑(3) 10.2 g,收率94%。

在三口瓶中依次加入無水乙醇60 mL,38.94 g(60 mmol), 2,4-二氯嘧啶5.36 g(36 mmol)和碳酸氫鈉2.52 g,攪拌下回流反應(yīng)8 h。過濾，濾液減壓蒸干，用無水乙醇重結(jié)晶得灰白色的粉末N-(2′-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-氨基吲唑(4) 5.9 g,收率76%。

在單口燒瓶中依次加入DMF 30 mL,45 g(20 mmol),碘甲烷3.4 g(24 mmol)以及碳酸銫11 g(33 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)3 h。傾入冰水(300 mL)中，充分攪拌使析出沉淀，過濾,濾餅干燥得淡黃色粉末55.2 g,收率96%,純度99.4%(HPLC,下同), m.p.192 ℃～194 ℃;1H NMRδ: 3.45(s, 3H, 7-H), 4.02(s, 3H, 8-H), 6.30(d,J=6.0 Hz, 1H, 6-H), 7.06(d,J=8.4 Hz, 1H, 1-H), 7.73(s, 1H, 4-H), 7.88(d,J=8.4 Hz, 1H, 2-H), 7.97(d,J=6.0 Hz, 1H, 5-H), 8.10(s, 1H, 3-H)。

(2)7a～7k的合成(以7a為例)

在三口瓶中依次加入50.4 g(1.46 mmol), 3-氟苯胺(6a) 0.16 g(1.44 mmol),無水乙醇8 mL以及濃鹽酸兩滴，攪拌下回流反應(yīng)2.5 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，干燥得白色粉末7a, m.p.>220 ℃。

用類似的方法合成白色固體7b～7k, m.p.>220 ℃。

7a: 收率93%,純度99.4%;1H NMRδ: 3.59(s, 3H, 7-H), 4.03(s, 3H, 8-H), 6.14(s, 1H, 4-H), 6.85～8.14(m, 9H, ArH), 11.09(s, 1H, NH); EI-MSm/z: 349.15(M+)。

7b: 收率95%,純度99.6%;1H NMRδ: 3.57(s, 3H, 7-H), 4.03(s, 3H, 8-H), 6.09(s, 1H, 4-H), 7.12～8.16(m, 9H, ArH), 11.05(s, 1H, NH); EI-MSm/z: 365.12(M+)。

7c: 收率82%,純度98.8%;1H NMRδ: 3.58(s, 3H, 7-H), 4.03(s, 3H, 8-H), 6.11(s, 1H, 4-H), 7.10～8.15(m, 9H, ArH), 11.05(s, 1H, NH); EI-MSm/z: 409.07(M+)。

7d: 收率78%,純度98.9%;1H NMRδ: 2.84(s, 3H, 7-H), 3.57(s, 3H, CH3), 4.03(s, 3H, 8-H), 6.09(s, 1H, 4-H), 9.93～8.14(m, 9H, ArH), 10.67(s, 1H, NH); EI-MSm/z: 345.18(M+)。

7e: 收率56%,純度99.0%;1H NMRδ: 2.11(s, 3H, CH3), 2.15(s, 3H, CH3), 3.57(s, 3H, 7-H), 4.03(s, 3H, 8-H), 6.11(s, 1H, 4-H), 6.73～8.14(m, 9H, ArH), 10.75(s, 1H, NH); EI-MSm/z: 359.19(M+)。

7f: 收率86%,純度97.8%;1H NMRδ: 2.60(s, 3H, CH3), 3.57(s, 3H, 7-H), 4.03(s, 3H, 8-H), 6.08(s, 1H, 4-H), 7.12～8.16(m, 9H, ArH), 10.89(s, 1H, NH); EI-MSm/z: 377.15(M+)。

7g: 收率67%,純度98.0%;1H NMRδ: 3.58(s, 3H, 7-H), 4.03(s, 3H, 8-H), 6.13(s, 1H, 4-H), 7.12～8.15(m, 9H, ArH), 10.97(s, 1H, NH); EI-MSm/z: 415.14(M+)。

7h: 收率94%,純度99.7%;1H NMRδ: 3.53(s, 3H, 7-H), 3.74(s, 3H, CH3), 4.04(s, 3H, 8-H), 5.97(s, 1H, 4-H), 6.83～8.14(m, 9H, ArH), 10.27(s, 1H, NH); EI-MSm/z: 361.17(M+)。

7i: 收率90%,純度96.4%;1H NMRδ: 3.60(s, 3H, 7-H), 4.05(s, 3H, 8-H), 5.90(s, 1H, 4-H), 7.13～8.67(m, 9H, ArH), 9.83(s, 1H, NH), 11.36(s, 1H, NH2), 12.82(s, 1H, NH2); EI-MSm/z: 426.13(M+)。

7j: 收率63%,純度97.8%;1H NMRδ: 3.55(s, 3H, 7-H), 4.02(s, 3H, 8-H), 4.07(s, 3H, CH3), 5.80(d,J=6.0 Hz, 1H, 6-H), 7.08～8.26(m, 9H, ArH), 9.15(s, 1H, NH); EI-MSm/z: 385.18(M+)。

7k: 收率71%,純度98.8%;1H NMRδ: 2.65(s, 3H, CH3), 3.59(s, 3H, 7-H), 4.02(s, 3H, 8-H), 4.04(s, 3H, CH3), 5.95(s, 1H, 4-H), 7.02～8.14(m, 9H, ArH); EI-MSm/z: 399.20(M+)。

(3)7l的合成

在三口瓶中依次加入甲苯5 mL和2-氨基-5-甲基吡啶(6l) 0.14 g(1.3 mmol),攪拌使其完全溶解，加入NaH 0.04 g(1.6 mmol),回流反應(yīng)30 min;加入50.3 g(1.1 mmol),回流反應(yīng)8 h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸干后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶1]純化得淡黃色粉末7l,收率46%,純度99.9%, m.p.110 ℃～112 ℃;1H NMRδ: 2.28(s, 3H, CH3), 3.49(s, 3H, 7-H), 4.02(s, 3H, 8-H), 5.92(d,J=6.0 Hz, 1H, 6-H), 7.09(d,J=8.4 Hz, 1H, 1-H), 7.31(d,J=7.6 Hz, 1H, 10-H), 7.68(s, 1H, 4-H), 7.85(d,J=8.4 Hz, 1H, 9-H), 7.92(d,J=8.0 Hz, 1H, 5-H), 8.03(d,J=9.2 Hz, 1H, 2-H), 8.09(s, 1H, 11-H), 8.93(s, 1H, 3-H); EI-MSm/z: 346.17(M+)。

2 結(jié)果與討論

在2的合成中，本文改用環(huán)保綠色的碳酸二甲酯作為甲基化試劑[10]，避免了使用劇毒化合物硫酸二甲酯。

在合成3時，文獻[11]方法采用Pd/C-甲酸銨還原體系，本文改用Pd/C-H2體系，在常溫常壓下反應(yīng)12 h即可完成反應(yīng)，這樣避免了對過量甲酸銨的后處理，節(jié)約了成本。

在合成7a～7k時，反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物直接從反應(yīng)液中析出，過濾即得目標產(chǎn)物；用類似方法合成7l未見目標化合物生成。考慮到吡啶環(huán)上氨基可能受吡啶N原子的影響，其親核性下降，為了增加其親核性，本文采用NaH與6l反應(yīng)生成氨基鈉，再與5反應(yīng)成功地合成了7l。

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