落俊山, 楊金會(huì), 王金榮, 黃文倩, 郭冬冬, 李紅俊, 張玉恒

(寧夏大學(xué) 天然氣轉(zhuǎn)化國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地,寧夏 銀川 750021)

查爾酮類化合物是一類存在于甘草、 紅花等藥用植物中的天然有機(jī)化合物，由于其分子結(jié)構(gòu)的柔性較大，能與不同的受體結(jié)合，因此具有廣泛的生物活性[1～3]。

查爾酮是合成黃酮類化合物的中間體。本研究小組[4～6]長(zhǎng)期從事黃烷酮類化合物的研究，合成了一些此類天然產(chǎn)物，每種化合物都要以查爾酮為中間體才能得到最終產(chǎn)物。天然異戊烯基查爾酮Paratocarpin B(1, Chart 1)是1995年日本學(xué)者Yoshio Hano等[7]從印度的?？浦参镏惺状畏蛛x出來的,2007年Young-won CHIN等[8]

Chart1

又從甘草中分離出1,并發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化活性(IC50=2.3 μmol·L-1)。目前1的全合成未見文獻(xiàn)報(bào)道，因此1的全合成研究不僅具有重要的理論意義，而且具有潛在的藥用前景。

本文以廉價(jià)的2,4-二羥基苯乙酮(4)和對(duì)羥

Scheme1

基苯甲醛(7)為起始原料，經(jīng)過C-異戊烯基化、保護(hù)酚羥基、羥醛縮合、催化環(huán)化、去保護(hù)基等反應(yīng)，首次以17.0%的總收率首次完成了1的全合成(Scheme 1)。中間體3′,4′-(2,2-二甲基吡喃)-2′-羥基-3-異戊烯基-4-甲氧甲氧基查爾酮(10)為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-5型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));IFT-IR-8430S型紅外光譜儀(KBr壓片);5975C型質(zhì)譜儀。

硅膠(200目～300目)和GF254硅膠,青島海洋化工廠;所用試劑均為分析純。

2.1 合成

(1) 異戊烯基溴(3)的合成[9]

在反應(yīng)瓶中加入異戊烯基醇(2) 2 mL(19.7 mmol)的乙醚(20 mL)溶液,攪拌下于室溫滴加吡啶0.1 mL,滴畢，冷卻至0 ℃，劇烈攪拌下緩慢滴加三溴化磷(PBr2) 1.9 mL(20 mmol),滴畢，反應(yīng)1 h。傾入冰水中，用乙醚(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除有機(jī)溶劑得淺黃色液體3，避光低溫儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

(2) 2,4-二羥基-3-異戊烯基苯乙酮(5)的合成[10]

在反應(yīng)瓶中加入KOH 560 mg(10 mmol)的水(10 mL)溶液，冷卻至0 ℃，攪拌下加入2,4-二羥基苯乙酮(4) 760 mg(5 mmol),緩慢滴加30.6 mL(5 mmol)，滴畢，反應(yīng)1 h;自然升至室溫避光反應(yīng)8 h。用3 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH<3，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相合，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=7 ∶1]分離得白色固體5385 mg(同時(shí)得到2,4-二羥基-5-異戊烯基苯乙酮107 mg, 2-羥基-4-異戊烯氧基苯乙酮150 mg，回收原料90 mg),產(chǎn)率35%, m.p.155 ℃～158 ℃;1H NMRδ: 1.64, 1.77(s, 6H, CH3), 2.53(s, 3H, COCH3), 3.35(d,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 5.26(t,J=7.2 Hz, 1H, =CH), 6.50(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.64 (d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 13.11(s, 1H, OH)。

(3) 2,2-二甲基-5-羥基-6-乙?；?2H-1-苯并吡喃(6)的合成

在反應(yīng)瓶中加入5440 mg(4.0 mmol)的苯(10 mL)溶液和2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ) 454 mg(4.0 mmol),攪拌下回流反應(yīng)5 min。冷卻至室溫，加水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=6 ∶1)分離得白色固體6367.4 mg,產(chǎn)率83%, m.p.96 ℃～98 ℃;1H NMRδ: 1.45(s, 6H, CH3), 2.53(s, 3H, COCH3), 5.58(d,J=10.0 Hz, 1H, =CH), 6.33(dd,J=8.8Hz, 0.8 Hz, 1H, ArH), 6.70(dd,J=10.0 Hz, 0.8 Hz, 1H, =CH), 7.51(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 12.99(s, 1H, OH); IRν: 3 446, 2 974, 1 627, 1 365, 1 263, 1 052, 798 cm-1。

(4) 3-異戊烯基-4-羥基苯甲醛(8)的合成

在反應(yīng)瓶中加入KOH 560 mg(10 mmol)的水(10 mL)溶液，冷卻至0 ℃，攪拌下加入對(duì)羥基苯甲醛(7) 610 mg(5 mmol),緩慢滴加31.2 mL(10 mmol)，滴畢，反應(yīng)1 h;自然升至室溫避光反應(yīng)8 h。用3 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH<3，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=7 ∶1)分離得無色油狀液體8323 mg(回收原料230 mg),產(chǎn)率34 %;1H NMRδ: 1.74(s, 3H, CH3), 1.77(s, 3H, CH3), 3.41(d,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 5.34(t,J=7.2 Hz, 1H, =CH), 6.97(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.65(dd,J=2.2 Hz, 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.69(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.89(s, 1H, OH), 9.80(s, 1H, CHO); IRν: 3 264, 2 966, 1 693, 1 591, 1 503, 1 430, 1 299, 1 220, 1 132, 1 081, 979, 812, 630 cm-1。

(5) 4-甲氧甲氧基-3-異戊烯基苯甲醛(9)的合成

在反應(yīng)瓶中加入8190 mg(1 mmol)的干燥丙酮(10 mL)溶液,劇烈攪拌下加入無水K2CO3166 mg(1.2 mmol),完全溶解后滴加氯甲基甲基醚(MOMCl) 96 mg(1.2 mmol),回流反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓蒸去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=14 ∶1)分離得無色油狀液體9213 mg，產(chǎn)率91%;1H NMRδ: 1.71(s, 3H, CH3), 1.74(s, 3H, CH3), 3.36(d,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 3.47(s, 3H, OCH3), 5.28～5.29(m, 3H, OCH2O, =CH), 7.15(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.67(m, 2H, ArH), 9.86(s, 1H, CHO); IRν: 2 958, 1 685, 1 598, 1 496, 1 249, 1 154, 994, 812 cm-1。

(6)10的合成[11]

在反應(yīng)瓶中依次加入乙醇1 mL,6300 mg(1.38 mmol)和9262 mg(1.38mmol),攪拌使其溶解;冰水浴冷卻至0 ℃，緩慢滴加冷卻至0 ℃的KOH 3.8 g(69 mmol)的水(2 mL)/乙醇(2.5 mL)溶液， 氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)1 h;自然升至室溫，反應(yīng)24 h。傾入冰水中，用3 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH<2，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取， 合并有機(jī)相,依次用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥， 減壓蒸去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=8 ∶1)分離得淡黃色黏稠物10449 mg，產(chǎn)率75%;1H NMRδ: 1.76, 1.47(s, 12H, CH3), 3.36(d,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 3.49(s, 3H, OCH3), 5.26(s, 2H, OCH2O), 5.30(t,J=7.2 Hz, 1H, =CH), 5.59(d,J=10.0 Hz, 1H, =CH), 6.39(dd,J=8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H, ArH), 6.76(d,J=10.0 Hz, 1H, =CH), 7.09(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.41～7.48(m, 3H, ArH, =CHβ), 7.73(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.84(d,J=15.2 Hz, 1H, =CH), 13.82(s, 1H, OH); IRν: 2 929, 1 634, 1 562, 1 481, 1 358, 1 241, 1 110, 987 cm-1; EI-MSm/z(%): 434(14), 419(29), 290(22), 271(10), 188(14), 187(100), 45(63)。

(7)1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入10200 mg(0.46 mmol)的甲醇(10 mL)溶液和對(duì)甲基苯磺酸87.4 mg(0.46 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相,依次用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=6 ∶1)分離得黃色油狀液體1139 mg，產(chǎn)率78%;1H NMRδ: 1.80,1.47(s, 12H, CH3), 3.40(d,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 5.33(t,J=7.2 Hz, 1H, =CH), 5.53(s, 1H, ArH), 5.59(d,J=10.0 Hz, 1H, =CH), 6.38(dd,J=8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H, ArH), 6.76(d,J=10.0 Hz, 1H, =CH), 6.84(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.40～7.46(m, 3H, ArH, =CHβ), 7.73(d,J=15.6 Hz, 1H, =CHα), 13.82 (s, 1H, OH); IRν: 3 373, 2 980, 1 627, 1 547, 1 481, 1 365, 1 241, 1 118, 855, 805, 688 cm-1; EI-MSm/z(%): 390(18), 375(35), 203(14), 187(100), 77(12), 43(13)。

2 結(jié)果與討論

本文以廉價(jià)的4和7為起始原料，在氫氧化鉀/水的條件下與異戊烯基溴反應(yīng)，分別以35%和34%的產(chǎn)率得到單C-異戊烯基化產(chǎn)物5和8;5在DDQ作用下關(guān)環(huán)，以83%的產(chǎn)率制得6(在合成6[5,9,12]的過程中發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)僅需要5 min就可以完成，而且產(chǎn)率仍然可達(dá)到83%);8在 K2CO3作用下與MOMCl反應(yīng)，保護(hù)4-OH，以91%的產(chǎn)率得到保護(hù)酚羥基的醛9;6和9在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，在氫氧化鉀-水-乙醇的作用下以75%的產(chǎn)率制得10;10在對(duì)甲基苯磺酸和甲醇溶液在室溫中反應(yīng)以78%的產(chǎn)率脫去MOM保護(hù)得到預(yù)期的天然產(chǎn)物Paratocarpin B。

[1] Mark F, Shinichi T, Francesco E,etal. Antibacterial and anti-infammatory activities of 4-hydroxycordoin:Potential therapeutic benefts[J].J Nat Prod,2011,74:26-31.

[2] 金磊,閆聰彥,甘淋玲,等. 查爾酮類化合物生物活性研究新進(jìn)展[J].中國(guó)生化藥物雜志,2010,31(5):358-361.

[3] 趙樂晶,石玉,劉巍,等. 新型查爾酮類化合物的合成及其抗腫瘤活性[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2010,20(3):161-165.

[4] Zhang Y H, Yang J H, Li H,etal. First total synthesis of (±)-puyanin and (±)-4′-O-methylbonannione[J].Chin J Chem,2011,29:521-524.

[5] Yang J H, Zhao Y M, Ji C B. First total synthesis of (±)-abyssinoflavanone Ⅴ[J].Chin Chem Lett,2008,19:658.

[6] 楊金會(huì),孟麗聰. 天然產(chǎn)物1,3-二(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙烷和1,3-二(2,4-二羥基苯基)丙烷的合成[J].有機(jī)化學(xué),2008,28(05):918-921.

[7] Hano Y, Itoh N, Hanaoka A,etal. Parato-carpin A～E,five new isoprenoid-substituted chalcones from paratocarpus enenosa zoll[J]. Heterocycles,1995,41:191-198.

[8] Chin Y W, Jung H A, Liu Y,etal. Anti-oxidant constituents of the roots and stolons of licorice(glycyrrhiza glabra)[J].J Agric Food Chem,2007,55:4691-4697.

[9] Gudapati V R, Badrappa N S, Venkateshappa C G,etal. Synthesis of (±)-abyssinone I and related compounds:Their anti-oxidantand cytotoxic activities[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2009,44:2239-2245.

[10] 薛吉軍. 黃酮類化合物的合成[D].蘭州:蘭州大學(xué),2004.

[11] Huang C S, Zhang Z, Li Y L. Total synthesis of (R,S)-sophoraflavanone C[J].J Nat Product,1998,61:1283-1285.

[12] Xue J J, Zhang Y P, Chen X S,etal. The first total synthesis of 7,8-(2,2-dimethylpyrano)-4′-methoxyflavanone[J].Journal of Lanzhou University,2003,39(3):43-45.