金 瑛, 曲世偉

(1. 吉林醫(yī)藥學(xué)院,吉林 吉林 132013; 2.北京大學(xué) 深圳研究生院,廣東 深圳 510085)

天然產(chǎn)物Myceliothermophin E是由Shih-Hsiung Wu[1]從嗜熱菌中分離得到的聚酮類化合物,具有明顯的抗癌活性,分子內(nèi)含有(Z)-5-(2-甲基亞丙基)-3-吡咯啉-2-酮(1)與八氫萘環(huán)(2, Chart 1)兩個(gè)主要片斷,共含有5個(gè)手性中心、4個(gè)雙鍵。從逆合成分析原理考慮，首先分別合成1和2; 再經(jīng)Baylis-Hillman反應(yīng)由1與2合成Myceliothermophin E。

Chart 1

方法一

方法二

Scheme1

Scheme2

目前已分離得到多種含3-吡咯啉-2-酮結(jié)構(gòu)的聚酮類化合物[2～10]，根據(jù)對(duì)類似分子生物活性的研究表明,3-吡咯啉-2-酮結(jié)構(gòu)是生物活性的必需結(jié)構(gòu)。不同天然產(chǎn)物中3-吡咯啉-2-酮片斷有著明顯差異,其合成方法各異[5～9]。3-吡咯啉-2-酮片斷的成功合成是Myceliothermophin E全合成的關(guān)鍵所在。

本文選擇了Myceliothermophin E片斷(Z)-1作為研究對(duì)象,1的合成方法未見相關(guān)報(bào)道。本文采用兩種方法合成了1(Scheme 1)。方法一是以鏈狀化合物5為原料通過(guò)改良的HWE反應(yīng)制備順式α,β-不飽和酯6;再經(jīng)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)進(jìn)行環(huán)合、消除反應(yīng)制得(Z,E)-1；方法二則以吡咯為原料,經(jīng)Mukaiyama aldol反應(yīng)引入C5-位取代基,再經(jīng)過(guò)消除反應(yīng)制得(Z)-1。

(E)-11與無(wú)水乙醛進(jìn)行Baylis-Hillman反應(yīng)(Scheme 2),為Myceliothermophin E的全合成提供了一個(gè)可能的模型反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Perkin-Elmer 351型旋光儀;Brüker Avance 300(500)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));ESI-HR-MS型質(zhì)譜儀。

二氯甲烷、乙腈采用CaH2回流純化;THF和Et2O采用金屬鈉回流純化；薄層層析采用GF254高效板；快速柱層析用硅膠(200目～300目),青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 1的合成

(1) 方法一

在反應(yīng)瓶中加入754 mg(0.2 mmol)的TFA(2 mL)溶液,攪拌下于50 ℃反應(yīng)2 h。冷卻至0 ℃,加入乙酸乙酯(15 mL)與飽和NaHCO3溶液(15 mL)淬滅反應(yīng),用水(10 mL)洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶3)分離得無(wú)色油狀液體(Z,E)-1 23 mg,產(chǎn)率84%;1H NMRδ: 9.12(s, 1H), 6.90(dd,J=1.4 Hz, 5.5 Hz, 1H), 6.13(dd,J=0.6 Hz, 5.4 Hz, 1H), 5.14(d,J=9.8 Hz, 1H), 2.79～2.71(m, 1H), 1.75(s, 1H), 1.12(d,J=6.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 173.3, 139.1, 136.7, 124.9, 123.8, 27.8, 22.9; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C8H12NO+{[M+H]+} 137.084 1, found 137.085 3。

(2) 方法二

在反應(yīng)瓶中將95.8 g(19 mmol)溶于Et2O(200 mL)，降溫至-80 ℃,氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下依次加入異丁醛4.1 g(57 mmol)的Et2O(30 mL)溶液和SnCl43 mL(25 mmol)的CH2Cl2(20 mL)溶液，于-80 ℃反應(yīng)4 h。加入飽和NaHCO3溶液(50 mL)淬滅反應(yīng),慢慢升至室溫，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無(wú)水Na2SO4干燥,減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑:A=1 ∶5～1 ∶1)分離得無(wú)色油狀液體103.63 g,產(chǎn)率75%;1H NMRδ: 7.26～7.24(m, 1H), 6.11(dd,J=6.2 Hz, 1.7Hz, 1H), 4.76～4.74(m, 1H), 3.72～3.70(m, 1H), 3.58(br, 1H), 1.69～1.65(m, 1H), 1.55(s, 9H), 0.95(d,J=2.5 Hz, 3H), 0.94(d,J=2.6 Hz, 3H);13C NMRδ: 168.9, 151.9, 148.5, 127.3, 84.1, 66.9, 31.2, 28.2, 20.4, 16.4; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C13H21NO4Na+{[M+Na]+} 278.136 8, found 278.136 7。

在反應(yīng)瓶中依次加入102.6 g(10 mmol)的CH2Cl2(100 mL)溶液,Et3N 4.2 mL(30 mmol), Ac2O 2.3 mL(20 mmol)和催化量DMAP(二甲氨基吡啶),攪拌下于室溫反應(yīng)2 h。加入CH2Cl250 mL,靜置分層，有機(jī)相依次用飽和NaHCO3溶液和水洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶8)分離得無(wú)色晶體(E)-11 2.1 g,產(chǎn)率90%;1H NMRδ: 7.44(d,J=6.0 Hz, 1H), 6.51(d,J=10.2 Hz, 1H), 6.05(d,J=6.0 Hz, 1H), 2.81～2.76(m, 1H), 1.59(s, 9H), 1.12(d,J=6.6 Hz, 6H);13C NMRδ: 168.1, 149.8, 136.3, 134.8, 129.9, 122.6, 83.7, 28.2, 23.7; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C13H19NONa+{[M+Na]+} 260.126 3, found 260.127 6。

在反應(yīng)瓶中加入(E)-11 1.0 g(4.2 mmol)的CH2Cl2(40 mL)溶液,攪拌下于0 ℃慢慢加入TFA 13 mL,反應(yīng)30 min。減壓除去過(guò)量的TFA,剩余物用乙酸乙酯(50 mL)溶解后依次經(jīng)NaHCO3飽和溶液，水與飽和鹽水洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,減壓蒸除溶劑得無(wú)色油狀液體(E)-12 0.51 g,產(chǎn)率88%(無(wú)需純化,直接用于下一步反應(yīng))。

在反應(yīng)瓶中加入(E)-12 0.51 g的苯(10 mL)溶液與催化量I2,攪拌下回流反應(yīng)12 h(TLC跟蹤)。用亞硫酸鈉水溶液洗苯溶液至無(wú)色,再用水洗滌兩次,無(wú)水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶3)分離得無(wú)色油狀液體(Z)-10.51 g(quan)。

1.3 1的Baylis-Hillman反應(yīng)

在反應(yīng)瓶中加入(PhSe)2250 mg(0.8 mmol)的THF(2 mL)懸浮液,降溫至-15 ℃,氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌下緩慢滴加2.4 mol·L-1n-BuLi 0.34 mL(0.8 mmol),滴畢,制得無(wú)色苯硒基鋰溶液。降溫至-90 ℃,慢慢加入(E)-11 180 mg(0.5 mmol)和乙醛44 mg(1 mmol)的THF(2 mL)溶液，反應(yīng)2 h。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng),慢慢升至室溫,用正己烷(2×10 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無(wú)水Na2SO4干燥,減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑:A=1 ∶50～1 ∶5)分離得無(wú)色油狀液體1377 mg,產(chǎn)率55%;1H NMRδ: 7.28(s, 1H), 6.56(d,J=10.5 Hz, 1H), 4.76(q,J=6.3 Hz, 1H), 2.88～2.77(m, 2H), 1.61(s, 9H), 1.49(d,J=6.6 Hz, 3H), 1.12(d,J=6.6 Hz, 6H);13C NMRδ: 167.8, 149.5, 137.9, 133.1, 130.4129.1, 83.8, 63.4, 28.2, 28.1, 23.6, 21.5; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C15H23NO4Na+{[M+Na]+} 304.152 5, found 304.151 3。

在反應(yīng)瓶中加入13 110 mg(0.39 mmol)的CH2Cl2(5 mL)溶液,攪拌下于0 ℃加入DMP 330 mg(0.80 mmol),于室溫反應(yīng)3 h。加Et2O(10 mL)稀釋,過(guò)濾,濾液依次用半飽和的NaHCO3溶液與飽和食鹽水洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶10)分離得無(wú)色油狀液體14100 mg,產(chǎn)率90%;1H NMRδ: 8.13(s, 1H), 6.92(d,J=10.5 Hz, 1H), 3.01～2.83(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.64(s, 9H), 0.92(d,J=7.2 Hz, 6H);13C NMRδ: 193.1, 165.2, 149.7, 140.0, 137.6, 132.4, 130.6, 84.2, 29.8, 29.0, 28.2, 23.2。

2 結(jié)果與討論

2.1 1的合成

本文采用兩種不同的方法合成了1。

方法一:以鏈狀化合物為原料通過(guò)改良的HWE反應(yīng)制備順式α,β-不飽和酯,最后經(jīng)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)進(jìn)行環(huán)合(Scheme 1)。根據(jù)文獻(xiàn)[11]方法制備5:以Garner醛為原料先與異丙基溴格氏試劑反應(yīng)制得3(d∶r>10 ∶1);用叔丁基二甲基硅基保護(hù)3的羥基,再脫掉丙叉基制得醇4;在TCCA/TEMPO條件下將醇4氧化成醛5。5經(jīng)改良的HWE反應(yīng)制備順式α,β-不飽和酯6;在TFA存在下脫掉6的氨基保護(hù),進(jìn)而通過(guò)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)生成五元不飽和內(nèi)酰胺7;在TFA存在下脫掉7的TBS保護(hù)基并進(jìn)行消除反應(yīng)合成了順式烯烴(Z-1)及其反式異構(gòu)體E-1(Z∶E=1.5 ∶1.0),其構(gòu)型經(jīng)1H-1HCOSY譜進(jìn)行確定,順式和反式產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析分離。

方法二：以環(huán)狀化合物為原料經(jīng)Mukaiyama Aldol反應(yīng)引入C5-位取代基(Scheme 1)。以吡咯為原料,經(jīng)氧化及Boc保護(hù)氨基制得8; 8在TBSOTf 條件下形成烯醇硅醚化合物9[12];9在SnCl4催化下與異丁醛進(jìn)行Mukaiyama aldol反應(yīng)制得10(threo∶erythro=11∶1); 10(無(wú)論哪種構(gòu)型)通過(guò)消除反應(yīng)制得(E)-11 (經(jīng)1H 1HCOSY譜確定其為反式構(gòu)型); (E)-11 脫掉 Boc保護(hù)基制得反式烯烴(E)-12 ;加入碘,(E)-12 在苯中回流構(gòu)型翻轉(zhuǎn)[13]制得(Z)-1。

2.2 (E)-11 的Baylis-Hillman反應(yīng)

對(duì)于Myceliothermophin E的合成可以考慮采用 Baylis-Hillman反應(yīng)將(Z)-1與2連接(Chart 1)。為了考察(Z)-1能否順利進(jìn)行Baylis-Hillman反應(yīng),本文以(E)-11 和乙醛為原料,進(jìn)行了Baylis-Hillman模型反應(yīng)研究(Scheme 2),在(PhSe)2/n-BuLi條件下以較高產(chǎn)率(65%)合成了預(yù)期產(chǎn)物13;13經(jīng)Dess-martin高碘喃(DMP)氧化順利的制得酮14。

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