虞 欣 王 超 郭曉青 曹樹輝 (北京豐臺(tái)醫(yī)院干部病房，北京 100070)

從正常血糖到確診糖尿病(DM)需要幾年甚至更長時(shí)間，此期間機(jī)體存在胰島素抵抗(IR)、胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性受損、胰島素分泌不足等已有一段時(shí)間，尤其對(duì)于同時(shí)合并代謝綜合征患者，胰島細(xì)胞更是飽受“糖毒性”和“脂毒性”損害，面臨細(xì)胞數(shù)目較少及功能衰退。所以對(duì)于初診時(shí)血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)明顯增高者目前主張立即給予聯(lián)合治療或注射胰島素治療〔1〕，使血糖盡早達(dá)標(biāo)。但在臨床工作中仍有相當(dāng)一部分患者在胰島素強(qiáng)化治療后血糖仍控制不佳，且存在胰島素用量大，低血糖發(fā)生率高及體重增加等情況。本研究對(duì)初診血糖明顯增高者分別采用單純胰島素和胰島素聯(lián)合格列美脲的兩種短期強(qiáng)化治療，對(duì)比分析血糖達(dá)標(biāo)、胰島素用量及低血糖發(fā)生率，探討胰島素聯(lián)合格列美脲治療初診2型DM患者的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年6月至2011年6月我院干部病房及內(nèi)分泌科住院符合WHO1999年2型DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程在1年以內(nèi)，初診時(shí)空腹血糖(FPG)＞10 mmol/L，HbA1c＞9%患者89例，排除心功能不全、嚴(yán)重肝腎功能損害、服用類固醇激素等藥物明顯影響血糖及入組前應(yīng)用降糖、降脂、胰島素治療者。其中男50例，女39例，平均年齡(54.21±3.4)歲，入院時(shí)制訂治療方案，出院后隨訪復(fù)查調(diào)整藥物劑量及記錄低血糖等不良反應(yīng)。將患者隨機(jī)分為單用胰島素組47例，男27例，女20例，年齡(53.21±2.3)歲，體重指數(shù)(BMI)(27.2±3.1)kg/m2;胰島素聯(lián)合格列美脲組42例，男23例，女19例，年齡(52.8±1.9)歲，體重指數(shù)(BMI)(26.4±2.5)kg/m2，兩組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、病程、FPG、餐后2 h 血糖(2 h PG)、HbA1c、空腹胰島素水平、血脂及合并高血壓、冠心病等方面無顯著差異(P＞0.05)。

1.2 研究內(nèi)容和方法 兩組治療期間均指導(dǎo)飲食控制和鍛煉。胰島素組采用胰島素強(qiáng)化治療，予生物合成人胰島素注射液(諾和靈R，丹麥諾和諾德公司)三餐前注射，諾和靈N睡前皮下注射，胰島素聯(lián)合格列美脲組在強(qiáng)化胰島素治療基礎(chǔ)上加用格列美脲(亞莫力2 mg/片，賽諾菲安萬特)1～2 mg開始服用，兩組依據(jù)血糖調(diào)整胰島素及格列美脲用量，后者最高劑量為每日4 mg，早上空腹服用。分別治療12 w，治療前后檢測兩組體重、FPG、2 h PG、HbA1c、空腹胰島素水平、血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。計(jì)算BMI、胰島素日劑量、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的IR指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×空腹胰島素/22.5)、記錄低血糖發(fā)生次數(shù)及嚴(yán)重低血糖事件(低血糖不能自行進(jìn)食緩解且血糖低于2.8 mmol/L)。治療4和12 w時(shí)對(duì)比兩組體重、血糖達(dá)標(biāo)率、胰島素用量。血糖控制目標(biāo)值空腹4.5～6.5 mmol/L，2 h PG 4.5～7.8 mmol/L，HbA1c小于7.0%。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測 HbA1c采用PRIMUSR Corporation全自動(dòng)檢測系統(tǒng)，高壓液相色譜法檢測;生化采用Hitachi7600全自動(dòng)生化分析儀，TG、TC、血糖檢測試劑均為北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn)，TG采用GPO-PAP終點(diǎn)法，TC采用終點(diǎn)法，血糖采用葡萄糖氧化酶法;胰島素水平采用BECKMAN COULTER公司ACCESSR化學(xué)發(fā)光法檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS8.2統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后生化指標(biāo)比較 兩組治療12 w HbA1c均較治療前明顯下降(P＜0.01)，但兩組間HbA1c降低差異不顯著(P＞0.05)。兩組治療前TC無顯著差異，聯(lián)合治療組治療前后TG差異顯著(P＜0.05)。組內(nèi)比較HOMA-IR，聯(lián)合治療組較治療前降低(P＜0.05)，胰島素組無明顯改變，提示格列美脲可能有改善脂代謝和IR的作用。見表1。

2.2 兩組治療4、12 w時(shí)日胰島素用量、體重、血糖達(dá)標(biāo)率、輕度低血糖發(fā)生率比較 胰島素聯(lián)合格列美脲組血糖達(dá)標(biāo)率高于胰島素組 (P＜0.05)，說明聯(lián)合治療組可在較短時(shí)間使血糖達(dá)標(biāo)，從而減少了高血糖持續(xù)時(shí)間。日胰島素用量胰島素聯(lián)合格列美脲組12 w比4 w降低了20%～30%，12 w明顯低于胰島素組 (P＜0.01)，說明胰島素聯(lián)合格列美脲在較低胰島素劑量下可良好控制血糖，且體重變化不明顯，減少了大劑量胰島素造成體重增加的不良反應(yīng)。兩組治療期間輕度低血糖發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.05)，見表2。胰島素聯(lián)合格列美脲組無嚴(yán)重低血糖事件，胰島素組有3例發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。

表1 兩組治療后生化指標(biāo)比較(s)

表1 兩組治療后生化指標(biāo)比較(s)

與治療前比較：1)P ＜0.05，2)P ＜0.01

治療后胰島素組 47 12.1±1.96.4±0.52)18.9±2.97.8±1.12)9.0±1.8 6.7±0.52)12.3±3.5 12.8±2.4 3.1±1.5 2.4±0.7 6.1±1.3 5.組別 n FPG(mmol/L)治療前 治療后2 h PG(mmol/L)治療前 治療后HbA1c(%)治療前 治療后FINS(μIU/L)治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后TC(mmol/L)治療前 治療后HOMA-IR治療前6±0.9 3.2±1.3 3.4±1.2胰島素聯(lián)合格列美脲組 42 11.8±1.15.6±0.72)19.3±3.17.1±0.82)9.1±1.1 6.5±0.62)13.6±3.99.5±2.62)3.4±1.6 1.7±0.51)5.8±1.7 5.4±1.3 3.3±1.6 1.9±0.51)

表2 兩組治療4、12 w時(shí)日胰島素用量、體重變化、血糖達(dá)標(biāo)率、輕度低血糖發(fā)生率比較(s)

表2 兩組治療4、12 w時(shí)日胰島素用量、體重變化、血糖達(dá)標(biāo)率、輕度低血糖發(fā)生率比較(s)

與胰島素組比較：1)P ＜0.05，2)P ＜0.01

組別 n 胰島素用量(U/d)體重(kg)血糖達(dá)標(biāo)率〔n(%)〕 低血糖發(fā)生率〔n(%)〕4 w 12 w胰島素組 47 44.3±2.6 51.5±2.8 81.3±10.4 82.14±9.8 35(74.47)41(87.23)8(17.02)13(27.66)4 w 12 w 4 w 12 w 4 w 12 w胰島素聯(lián)合格列美脲組 42 37.2±1.3 25.4±2.62) 79.34±5.7 76.02±3.8 39(92.86)1) 42(100)1) 3(7.14)1) 4(9.52)1)

3 討論

胰島細(xì)胞長期在高糖、高脂環(huán)境中受到“糖毒性”和“脂毒性”損害，會(huì)加速胰島細(xì)胞凋亡，臨床中對(duì)于初診時(shí)血糖明顯增高的患者宜盡早使血糖達(dá)標(biāo)，以縮短胰島細(xì)胞受損時(shí)間，保護(hù)胰島功能。Defronzo〔2〕指出，DM患者胰島衰竭的發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于以往人們的估計(jì)，新診斷2型DM患者中胰島功能已經(jīng)下降90%，β細(xì)胞數(shù)量下降了50%，而且在以后的病程中仍然逐年衰退。研究證實(shí)，早期使用胰島素治療不僅可以改善血糖控制，而且可以保護(hù)β細(xì)胞功能〔3〕。對(duì)于初診時(shí)HbA1c大于9%者應(yīng)立即聯(lián)合治療或胰島素治療的觀點(diǎn)，得到臨床共識(shí)。目前研究胰島素和藥物聯(lián)合應(yīng)用方案較多，但對(duì)于初診時(shí)血糖明顯增高即聯(lián)合用藥的臨床研究較少，胰島素聯(lián)合格列美脲組在血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間上明顯短于單純胰島素組，且胰島素用量低，減少低血糖發(fā)生及體重增加的副作用，同時(shí)有效避免患者長期暴露在超生理劑量的外源胰島素水平下，動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加〔4〕。2型DM患者多存在IR，日胰島素劑量往往偏大，因此，聯(lián)合應(yīng)用具有改善IR作用的降糖藥能更加安全、有效控制患者血糖。本研究結(jié)果提示格列美脲作為新一代胰島素促分泌劑在促進(jìn)胰島素分泌作用的同時(shí)具有增加胰島素敏感性，改善IR的作用。格列美脲具有促進(jìn)內(nèi)源胰島素分泌的作用。研究證實(shí)，其可同時(shí)促進(jìn)第一時(shí)相及第二時(shí)相胰島素分泌，不僅明顯降低FPG，而且使餐后血糖迅速降低，因而機(jī)體糖代謝更接近生理模式，血糖控制更加平穩(wěn)，從而有利于節(jié)約胰島素〔5〕。Tsunekawa等〔6〕應(yīng)用高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)，分析格列美脲治療12 w對(duì)老年2型DM患者胰島素敏感性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，格列美脲可改善患者穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-IR指數(shù)，使機(jī)體葡萄糖利用率明顯增加;該研究還發(fā)現(xiàn)格列美脲改善IR的作用與其降低腫瘤壞死因子-α及增加脂聯(lián)素水平有關(guān)。Volk等〔7〕研究結(jié)果證實(shí)在不同胰島素水平下，格列美脲均具有增加患者葡萄糖清除率、改善IR的作用。

總之，對(duì)于初診時(shí)血糖明顯增高且合并肥胖、高脂等情況的2型DM患者早期應(yīng)用胰島素聯(lián)合格列美脲可盡早使血糖達(dá)標(biāo)，減少日胰島素用量，改善IR，降低體重增加及低血糖等不良反應(yīng)，是安全有效的治療方法。

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